A világ a YAP szerint

Mechanikusan a két Wnt és Hippo jelátviteli kaszkádnak is sok közös pontja van: ugyanazokat a molekuláris szabályozási folyamatokat használják, az evolúció során nagyon konzerválva, egy vagy több második hírvivőn keresztül, lényegében YAP-on keresztül az útvonalon. Hippo és β-catenin a Wnt-hez útvonal. Ezek vagy megmaradnak a citoplazmában, ahol ugyanaz az ubiquitin-ligáz útvonal lebontja őket, vagy áttelepülnek a sejtmagba, ahol kofaktorokon keresztül aktiválják a célgénjeiket, mert nem képesek megkötni maguk DNS-ét. Míg a Wnt útvonal aktiválása a β-katenin célpontok aktiválódását eredményezi, a Hippo út aktiválása éppen ellenkezőleg, megtartja a YAP-t a citoplazmában, megakadályozva a célok aktiválását. Elégek-e ezek az elemek ahhoz, hogy ez a két út sokkpartnerekké váljon, és a YAP/TAZ és a β-catenin fehérjék közvetlenül kölcsönhatásba lépő elemeket idéznek elő? Úgy tűnik, hogy a legújabb irodalom kedvezően válaszol erre a jogos kérdésre.

szerint

Korai publikációk jelezték, hogy a Hippo sáv lassítja a Wnt sávot. Egy újabb munka szemlélteti a két jelátviteli út összetettebb összefüggéseit az onkológiában megfigyelhető következményekkel. A legújabb szakirodalom a májat és a belet veszi mintaként: ez az áttekintés e két emésztőszervre összpontosít.

De visszatérve az alapokhoz: a kanonikus Wnt útvonal fő reléje a β - katenin. Ligandum hiányában ez utóbbi citoplazmatikus marad, társulva az APC (adenomatous polyposis coli), az 1-es vagy 2-es axin (1/2 tengelygátló fehérje), a CK1α (kazein-kináz 1α) és a GSK3β (glikogén) fehérjéket tartalmazó multiprotein komplextel. szintáz kináz 3β). A CK1α és a GSK3β foszforilálja a β-katenint, amelyet azután a proteaszóma ubiquitinizál és lebont. A Wnt ligandum kötődése annak Frizzled receptorához (Fzd) és az LRP5/6 coreceptorához (alacsony sűrűségű lipoprotein receptorhoz kapcsolódó fehérje 5/6) lehetővé teszi az elcsépelt fehérje (Dvl) toborzását. A Dvl hiperfoszforilezése gátolja a lebontási multiprotein komplexet, amely ezután képtelenné válik a β-katenin foszforilezésére. Így ahelyett, hogy az E3 ubiquitin ligáz-β-TrcP (β-transzducin ismétlődő fehérjét tartalmazó) komplex kaszálná, a β-catenin a LEF-TCF komplexen keresztül (T-sejt-specifikus faktor) bejut a sejtmagba és aktiválja célpontjait. ) (1A. Ábra).

A Hippo-út ugyanúgy működik, de tükrözve, magában foglalja a kaszkádos foszforilezéseket és átmenetileg néhány alapvető koaktivátort. Vázlatosan az Mst1/2 a második YAP1 és TAZ hírvivők foszforilációját és nukleáris exportját indukálja, amelyeket azután az ubiquitin-ligáz útján lebontanak a citoplazmában. Ezért, amikor a Hippo útvonal aktív, a Lats1/2 kinázokkal foszforilezett YAP effektor a citoplazmában helyezkedik el, és nem képes kifejteni proliferatív és anti-apoptotikus hatását. Ezzel szemben, ha a YAP fehérje nincs foszforilezve, akkor nukleáris és a TEAD1-4 transzkripciós faktorokhoz való kötődése révén aktiválja transzkripciós célpontjait (1B. Ábra).

Végül a β-catenin és YAP útvonalakban közös, hogy a sejtek közötti érintkezés szabályozza őket. Az E-kadherin kötődése két sejt között stimulálja a Hippo jelátviteli utat, amely ezután lelassítja a proliferációt azáltal, hogy gátolja a YAP aktivitását a sejtmagban (1B. Ábra) [3].

Különböző vizsgálatok kimutatták, hogy a Hippo-Mst/YAP útvonal megfeleltette a Wnt/β-catenin útvonalat. Például az Mst1/2 bélben való törlése növeli a p-katenin aktivitását ebben a szövetben. Három publikáció volt meghatározó ezen a téren, és legalább két szintre helyezte a Wnt útvonal korlátozását a Hippo útvonalon. Varelas és mtsai. [4] így megmutatta, hogy a TAZ fehérje kölcsönhatásba lépett a Dvl-vel és gátolta annak foszforilációját, tovább korlátozva a Wnt út aktiválódását. Imajo et al. [5] a maguk részéről kimutatták, hogy a foszforilezett YAP és TAZ fehérjék közvetlenül kötik a β-katenint és megkötik azt a citoplazmában (2. ábra). Ez a két tanulmány tehát a YAP és a TAZ fehérjék citoplazmatikus szerepét tárja fel, amelyek korlátozzák a β-catenin magaktivációját. Egy harmadik, ezúttal szinergikus hatásszintet írtak le a szív és a vastagbél rákos sejtjeiben, ahol a magban lévő YAP és β-catenin fehérjéket olyan közös célpontokhoz toborozzák, mint az SOX2 vagy a ciklin D1 [6] (ábra 2). Azt azonban még nem igazolták, hogy a nem foszforilezett YAP fehérje képes megkönnyíteni a β-katenin magtranszportját.