A Würzburgi Egyetem Orvosi Poliklinikájáról dr
A Würzburgi Egyetem Orvosi Poliklinikájáról Igazgató: Dr. med. K. Wilms krónikus hepatitis C fertőzés vírusterhelés-orientált interferon-a-2a terápiája, ribavirinnel és amantadinnal kombinálva, a Würzburgi Bajor Julius Maximilians Egyetem orvosi karán doktori cím megszerzéséhez doktori cím megszerzésére Christoph Lingenauber, Senden Würzburg, 2003. december
Előadó: társelnök: Dean: Priv.-Doz. Dr. med. H. Klinker Prof. Dr. med. M. Scheurlen Prof. Dr. med. S. Silbernagl A szóbeli vizsga napja: 2004. július 16. A doktorjelölt orvos
TARTALOMJEGYZÉK Page 1 BEVEZETÉS 1 2 RÖVIDÍTÉSEK 7 3 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK 9 3.1 Betegválasztás 9 3.1.1 Bevonási és kizárási kritériumok 9 3.1.2 Kezelési csoportok 10 3.2 Kezelés 10 3.2.1 1. csoport (kétszer kezelt betegek) 10 3.2.2 2. csoport ( háromszor kezelt betegek) 11 3.3 Vizsgálatok a terápia és a kontroll szakaszban 11 3.4 A hatékonyság értékelése 13 3.5 A tolerálhatóság értékelése 14 3.6 Etikai és betegképzési 14 3.7 Statisztikai értékelés 15 4 EREDMÉNYEK 16 4.1 A betegek alapvető jellemzői 16 4.1.1 Életkor, nem és testsúly 16 4.1.2 Kombinált betegségek és terápiák 17 4.1.3 A fertőzés útvonala 19 4.1.4 Májszonográfia 20 4.1.5 Máj szövettana 20 4.1.6 GPT értékek a kezelés kezdetén 23 4.1.7 Tünetek a kezelés kezdetén 25 4.1.8 Vírusterhelés a kezelés kezdetén 26 4.1.9 Genotípus 4.1.10 Korábbi terápiák és válaszaik 28
4.2 Hatásosság 29 4.2.1 Virológiai válasz 29 4.2.2 Virológiai válasz idővel 30 4.2.3 A terápia sikere és életkora/neme 32 4.2.4 A terápia sikere és a májszonográfia 34 4.2.5 A terápia sikere és a máj szövettana 35 4.2.6 A transzaminázok lefolyása a terápia sikere után 37 4.2.7 A terápia sikere és a vírusterhelés a terápia kezdetén 39 4.2.8 A terápia sikere és genotípusa 41 4.2.9 A terápia sikere és a korábbi terápia 42 4.3 Tolerancia 45 4.3.1 A terápiák mellékhatásai 45 4.3.2 A mellékhatások miatti dózismódosítás 46 4.3.3 A hematológiai paraméterek lefutása 47 4.3 .4 Súlytörténet 49 5 MEGBESZÉLÉS 50 6 ÖSSZEFOGLALÓ 63 7 IRODALOM 65 8 FÜGGELÉK 86 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁSOK CV
Az itt bemutatott vizsgálat célja egy kezdeti kombinált interferon-a-2a/ribavirin kezelés hatékonyságának és tolerálhatóságának tesztelése volt krónikus hepatitis C fertőzésben szenvedő betegeknél (1. csoport). Az interferon-a-2a plusz ribavirin és amantadin hármas kezelés hatékonyságát és tolerálhatóságát olyan interferon vagy interferon és ribavirin kombinációval kezelt betegeknél vizsgálták, akik nem reagáltak vagy visszaestek (2. csoport). Különösen az előterápiás faktorok hatását vizsgálták a későbbi terápiás válaszra mindkét csoportban, a virológiai és biokémiai markerek lefolyását a terápia alatt és után, valamint a terápiás sémák tolerálhatóságát. 6.
2 rövidítések AMA ANA Anti-HBc Anti-HCV BT CDT Fe γ-gt GLDH GOT GPT HAI Hb HBs antigén HCC HCV HHV HIV IE IFN IVDA LDH LKM MHC Mio NR PCR PTT RIA Riba RL Antimitochondriális antitestek Antinukleáris antitestek Antitestek hepatitis B ellen Core antigén Hepatitis C vírus elleni antitestek Áttörő karboxilhiányos transzferrin Szérum vas (normál tartomány 59-158 µg/dl) Gamma-glutamil transzferáz (normál tartomány 28 U/l-ig) Glutamát-dehidrogenáz (normál tartomány 3 U/dl-ig) l) Glutamát-oxaloacetát-transzamináz (normál tartomány 18 U/l-ig) Glutamát-piruvát-transzamináz (normális tartomány 22 U/l-ig) Hepatitis aktivitási index Hemoglobin Hepatitis B felszíni antigén Hepatocellularis carcinoma Hepatitis C vírus Humán herpeszvírus Emberi immunhiány Nemzetközi vírusegységek Interferon Intravénás kábítószerrel való visszaélés Laktát-dehidrogenáz (normál tartomány: 120–240 U/L) Májvese mikroszómák Fő hisztokompatibilitási komplex Millió nem reagáló polimeráz láncreakció Részleges tromboplasztin idő radioimmunassay Ribavirin Relapse 7
RNS SMA SR TSH WHO Ribonukleinsav sima izom antigén tartós válasz Pajzsmirigy-stimuláló hormon Egészségügyi Világszervezet 8
3 Betegek és módszerek 3.1 A betegek kiválasztása 3.1.1 Inklúziós és kizárási kritériumok A betegek befogadási és kizárási kritériumait a következőképpen határoztuk meg mindkét csoport esetében: Inklúziós kritériumok Krónikus HCV fertőzésben szenvedő betegek A szövettani diagnózis megerősítése az elmúlt 12 hónapban 2. generációs pozitív HCV-RNS kimutatás PCR segítségével 18 éves kor 65 év Írásbeli beleegyezési nyilatkozat Fogamzásgátló kizárási kritériumok Előrehaladott májbetegség a következő hematológiai és biokémiai kritériumokkal: o Hemoglobin 1,2 mg/dl o Albumin 1,4 mg/dl dekompenzált májcirrhosis HBsAg - autoimmun hepatitis (ANA, SMA, LKM, AMA) kimutatása egyéb autoimmun betegségek pozitív HIV-teszt alkohol- vagy kábítószer-függőségi rosszindulatú daganat vagy más súlyos mögöttes vagy kísérő betegségek pajzsmirigy-diszfunkció immunszuppresszív terápia endogén depresszió (ismert öngyilkossági hajlam) központi idegrendszeri trauma vagy terápiára szorul A szív- és érrendszer epilepsziás diszfunkciója gyengén kontrollált diabetes mellitus (HbA1c> 8%) súlyos krónikus tüdőbetegség klinikailag megnyilvánul a köszvény korlátozott munkaképességében terhesség és szoptatás 1. táblázat: befogadási és kizárási kritériumok 9
4.1.9 60-as genotípus 50 beteg (%) 40 30 20 * 2-szeres (n = 60) háromszoros (n = 48) 10 * 0 1 1a 1b 2 2b 3a 4 15. ábra: Genotípus-megoszlás az 1. csoportban (kettős) és 2. csoport (hármas) (*: p 4 000 000 26. ábra: Válasz a duális terápiára 60 betegnél az előterápiás vírusterhelés után. Az 1. csoportban tartós válaszreakcióval rendelkező betegeket találtak mind az alacsony, mind a magas a megelőző terápiás vírusterhelés (26. ábra). Még a 8 beteg közül is, akik több mint 4.000.000 példány/ml-rel kezdték a terápiát, kettő teljes remisszióba kerülhet. A nem válaszos, relapszusos vagy áttöréses betegek megoszlása független volt az előterápiás vírusterheléstől
Az 1. csoport kombinációs terápiájára adott válasz a kezelés megkezdése előtt nem mutatott függőséget a vírusterheléstől, semmilyen tekintetben nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket. Háromszoros 100% n = 14 n = 15 n = 11 n = 5 n = 3 beteg (%) 80% 60% 40% 20% kiesik áttöréses relapszus nem válasz tartós válasz 0% 4 000 000: A hármas terápia válasza 48 betegben az előterápiás vírusterhelés után. A 2. csoportban tartós válaszreakcióval rendelkező betegeket főleg a megelőző terápiásán alacsony vírusterhelésű csoportokban találtunk (27. ábra). A tartósan sikeres 13 beteg közül 10-nél kevesebb mint 700 000 kópia/ml volt a hármas kezelés kezdetén. A kezdetben több mint 4 000 000 példányban/ml-ben szenvedő betegek egyike sem tudta eltávolítani a vírust. A visszaesés és az áttörés főleg az alacsony HCV RNS-t mutató csoportokban is bekövetkezett. Az egyirányú ANOVA szignifikáns különbségeket mutatott mind a válaszok típusai között a csoportok tekintetében (p = 0,020), mind a csoportok között a válasz tekintetében (p = 0,022). A 2. csoportban ez a válasz egyértelmű függését eredményezi a kezelés előtti vírusterheléstől. 40
14 beteg ismét nem adott választ, 3 beteg áttörést szenvedett. Ezzel szemben mind a 4 korábbi áttöréses beteg tartós eliminációt ért el az új kezelési lehetőséggel. A kombinált terápia visszaesésében szenvedő két betegnek a vírusok ismételtek voltak a szérumban a nyomon követés időpontjában a hármas terápia (RL) sikeres befejezése után. Az előző terápia sikere utáni válaszkülönbségek statisztikailag nem szignifikánsak. 44.
4.3 Tolerancia 4.3.1 A terápiák mellékhatásai NW hetek típusa 2 hét 4 hét 8 hónap 3 hónap 6 hónap 9 hónap 12 követés 2-szer 3-szor 2-szer 3-szor 2-szer 3-szor 2-szer 3-szor 2-szer 3-szor 2-szer 3-szor 2-szer 3-szor 2-szer 3-szor (n = 60) (n = 48) (n = 60) (n = 47) (n = 60) ( n = 45) (n = 59) (n = 45) (n = 52) (n = 43) (n = 32) (n = 26) (n = 22) (n = 25) (n = 38) ( n = 40) Láz 10 2 2 3 1 1 0 3 2 2 1 1 0 0 0 1 fejfájás 8 4 5 5 6 4 3 4 7 3 1 0 0 1 1 2 izomfájdalom 5 3 6 0 5 2 4 4 3 3 4 1 1 2 0 1 ízületi fájdalom 2 3 3 3 1 3 6 1 1 6 1 4 0 4 2 2 fáradtság 15 7 16 7 16 4 12 2 7 7 4 3 3 3 2 1 étvágytalanság 3 6 2 2 3 4 3 3 2 1 2 1 1 1 0 0 hajhullás 0 0 0 1 2 1 13 0 8 0 3 0 3 0 2 0 hányinger/hányás 3 0 3 4 1 0 2 1 2 0 1 1 0 0 0 0 szédülés 5 3 4 4 2 4 3 1 0 0 0 0 0 0 1 1 1 hasmenés 0 0 2 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 1 0 0 székrekedés 0 0 1 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 0 1 alvászavarok 8 3 5 6 5 4 7 2 3 4 2 3 3 2 1 2 Depresszió 6 5 3 4 5 1 11 3 4 5 3 3 0 0 1 2 Látászavarok 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 bőrviszketés 3 2 3 1 4 0 4 0 3 1 1 1 0 0 0 0 exanthema 1 1 2 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 0 0 hyperthyreosis 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 hypothyreosis 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 1 1 2 Az AutoAK indukciója 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 1 6. táblázat: A kettős vagy hármas kezelés nemkívánatos hatásai az idő múlásával 45
A leukocitákat tekintve az 1. csoportba tartozó betegek átlagos értéke átlagosan 6551,67 ± 245,42/µl, a 2. csoportban pedig 4558,33 ± ± 189,01/µl volt. A duális terápiában részesülő betegek leukocitáikkal gyorsan visszaestek, és a terápia megkezdése után a 8. héten már elérték mélypontjukat 3 910,00 ± 145,27 leukocitával/µl. Ezzel szemben a 2. csoportban a betegek lassabb csökkenést mutattak, a legalacsonyabb értékkel, a 3. hónapban 3 573,08 ± 193,00 leukocita/µl értékkel. A fehérvérsejtek folyamatos növekedése a terápia többi részében 7188,24 ± 524,31 leukocita/µl értéket eredményezett az 1. csoportban és 6 373,53 ± 291,82 leukocitát/µl a 2. csoportban. Statisztikailag szignifikáns A két terápiás csoport közötti különbséget csak a kezelés kezdetén és 2 hét után találták meg, de utána nem. Nem voltak különbségek a különböző válaszcsoportok között. A vérlemezkék kezdeti értékei szintén magasabbak voltak az 1. csoportban, mint a 2. csoportban. A kétszer kezeltek 213 525,42 ± 9 499,07 vérlemezke/µl, szemben a háromszor kezeltek 165 562,50 ± 8 120,05 vérlemezkével/µl (p