Állatmodellek - EUPATI Eszköztár
Kábítószer-kutatás és -fejlesztés
tartalom
Bevezetés
Minden gyógyszertípus és a gyógyszerfejlesztési folyamat klinikai vizsgálata során a nem klinikai modellek és a releváns állatfajok használata elengedhetetlen az emberre vonatkozó prediktív adatok megszerzéséhez. A legtöbb új gyógyszer esetében ez tudományos stratégiák alkalmazásával történik. Ez különösen a biológiailag nyert gyógyszerek tanulmányozására vonatkozik. Ezért sok erőfeszítést szentelnek a legmagasabb prediktív értékű vizsgálati rendszerek és állatfajok kiválasztásának.
Állatmodell kiválasztása
Az állatfaj kiválasztása az adott faj és az ember közötti hasonlóság szerint történik:
- farmakodinamika (farmakológiai biztonságosság),
- farmakokinetika,
- fiziológia és kórélettan.
Ezen állatfajok farmakodinamikájának (a gyógyszerek testre gyakorolt hatása) összehasonlíthatónak kell lennie az emberekével. Figyelembe kell venni a gyógyszer célját, strukturális homológiáját (közös utódok), eloszlását, sejtkommunikációs útvonalát és hatásait.
A korai klinikai vizsgálatokban alkalmazott kezdeti dózisok kiszámításához és a terápiás dózisok előrejelzéséhez a későbbi vizsgálatok során a nem klinikai vizsgálatok információkat gyűjtenek a jelölt vegyület farmakokinetikájáról (a gyógyszerre gyakorolt testhatás); bizonyos számításokat a toxikológiai vizsgálatok eredményei alapján kell elvégezni. A biológia esetében a számítások gyakran a szervezetnek a gyógyszerre adott reakcióján alapulnak.
Az állatmodell kiválasztásakor fontos, hogy az állatfaj fiziológiáját és patofiziológiáját összehasonlítsák az emberi fajéval. Korábban egészséges állatokat alkalmaztak a hatékonyság és a biztonság megjóslására olyan betegeknél, akik egyszerűen csak betegségben szenvedtek, módosított fiziológiájúak voltak. Ezért jelenleg a vizsgált betegségekben szenvedő állatmodelleket gyakran használják nem klinikai vizsgálatokhoz. Különleges intézkedéseket kell hozni az adatok speciális csoportokra történő extrapolálására, például gyermekkorúakra és idősekre vagy terhes nőkre.
Az állatfajok megválasztása gyakorlati szempontoktól is függ, például a fajok elérhetőségétől és a szabványosított laboratóriumi környezetekben és eljárásokban való egyszerű alkalmazhatóságuktól. Az állatfaj kiválasztása előtt gyakran alkalmaznak szűrővizsgálatokat.
Íme néhány példa az állatmodellekre:
- patkányok (csontritkulás, gyulladásos betegségek, cukorbetegség, elhízás, szív- és érrendszeri betegségek, neurodegeneratív betegségek, rák);
- majmok (csontritkulás, gyulladásos betegségek);
- sertések (szív- és érrendszeri betegségek, például magas vérnyomás);
- egerek (rák, bizonyos genetikai betegségek).
Állatmodellek alkalmazásának esetei
Az általános toxicitási vizsgálatokban (ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok) az állatmodell gyakran patkányokat vagy kutyákat használ, hacsak nem megfelelőek a farmakodinamika, a farmakokinetika és/vagy a patofiziológia különbségei miatt.
A reproduktív toxikológiai vizsgálatokhoz gyakran választanak patkányokat, hogy értékeljék az embrió-magzat termékenységére és fejlődésére, valamint a pre- és postnatalis toxicitásra gyakorolt hatásokat. A nyulakat gyakran második nem rágcsáló fajként választják ki az embrió-magzati toxicitás lehetőségét értékelő vizsgálatokhoz. Ha ezek a fajok nem megfelelőek, ami gyakran előfordul a biotechnológiai termékek esetében, akkor a főemlősöket figyelembe lehet venni ezekben a reproduktív toxikológiai vizsgálatokban.
A hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokban gyakran patkányokat, egereket vagy hörcsögöket használnak. A rákkeltő potenciál további értékelése során általában transzgenikus (genetikailag módosított) egereket használnak rövid távú vizsgálatok során.
A nem klinikai vizsgálatok egyéb típusai bizonyos biztonsági szempontokkal foglalkoznak, mint például az addikciós potenciál (rágcsálók, főemlősök), oltások (görények), immunotoxicitás (egerek), túlérzékenység (tengerimalacok) és helyi bőrtoxicitás (sertések).
Egyes tanulmányok esetében a gyakran használt modellek nem alkalmazhatók. Ezekben az esetekben az egereket gyakran hörcsögök, futóegérek vagy tengerimalacok helyettesítik; a kutyák helyettesíthetők mini-/mikro-sertésekkel vagy majmokkal.
Bizonyos esetekben, különösen az élő szervezetekből származó gyógyszerek esetében, nem lehet azonosítani a „releváns” és a prediktív állatfajokat; Ezekben az esetekben más megközelítés ajánlott. Ezek az alternatív megközelítések magukban foglalják a releváns (genetikailag módosított) transzgén állatok alkalmazását, amelyek reprodukálják a célpontot az emberi testben, vagy azonos szerkezeti jellemzőkkel és azonos genetikai mintákkal rendelkező fehérjék (homológ fehérjék) alkalmazását.