Apalutamid Új antiandrogén a prosztatarákban PZ - Pharmazeutische Zeitung
| Brigitte M. Gensthaler |
| 2019.02.28 14:00. |
Ha a prosztata-specifikus antigén PSA értéke a gonadal tesztoszteron szintézisének hatalmas elnyomása ellenére növekszik, ez a kasztrációval szemben rezisztens prosztatarákra utal./Fotó: Shutterstock/Sherry Yates
A tesztoszteron a prosztatarák sejtjeinek legfontosabb növekedési tényezője. A tumor terápiában az ember megpróbálja nagy mértékben elnyomni a hormontermelést; ezt műtéti úton érjük el a herék eltávolításával vagy GnRH agonisták vagy antagonisták beadásával (kémiai kasztrálás). Ezen androgén nélkülözés ellenére a rák előbb-utóbb újra növekedni fog. Ebben a helyzetben androgén antagonistákat alkalmaznak, amelyek blokkolják a tesztoszteron receptorra gyakorolt hatását, például flutamidot, bikalutamidot és enzalutamidot. Egy másik antiandrogén, az apalutamid februárban jelent meg a piacon.
Az apalutamid (Erleada 60 mg filmtabletta, Janssen) nem metasztatikus, kasztrálódásnak ellenálló prosztatarákban (nm-CRPC) szenvedő férfiak számára engedélyezett, akiknél nagy a metasztázis kialakulásának kockázata. A rák akkor tekinthető rezisztensnek a kasztrációval szemben, ha a gonadal tesztoszteron szintézisének hatalmas elnyomása ellenére előrehalad, a prosztata-specifikus antigén (PSA) növekedésével felismerhető.
Az androgén receptor blokkolása
Az apalutamid egy orálisan beadott szelektív androgénreceptor (AR) inhibitor, amely közvetlenül kötődik a receptor ligandumkötő doménjéhez, és így megakadályozza a tesztoszteron dokkolását és az általa közvetített transzkripciót. Az új gyógyszer csökkenti a daganatos sejtek szaporodását és fokozza az apoptózist, és így kifejezett tumorellenes aktivitással rendelkezik. Fő metabolitja, az N-dezmetilapalutamid, aktivitásának harmadát még mindig in vitro mutatta.
Az ajánlott adag 240 mg apalutamid (négy 60 mg-os tabletta) naponta egyszer étellel vagy anélkül. Ha a férfi elfelejtett egy adagot, a lehető leghamarabb pótolja, és másnap folytassa a szokásos beviteli tervet. Súlyos mellékhatások esetén jobb, ha abbahagyja a szedését, mintsem végleg abbahagyja. Ezután szükség lehet az adag csökkentésére (180 vagy 120 mg). Időseknél nincs szükség az adag módosítására.
Nagy az interakció lehetősége
Az apalutamid sok gyógyszerrel kölcsönhatásba léphet, mivel erős enziminduktor, például CYP 3A4, -2C19 és -2C9, és gyógyszerszállítót, például p-glikoproteint indukál. Így csökkentheti számos gyógyszer hatékonyságát. A termékismertető szerint az apalutamid alkalmazásának kezdetekor ellenőrizni kell a meglévő egyidejű gyógyszeres kezelést. Kerülni kell a warfarinnal és kumarin-szerű antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazását.
Azt is meg kell jegyezni, hogy az androgén-deprivációs terápia növelheti a szív QT-intervallumát. Ez alapos megfontolást igényel, ha az apalutamidot olyan gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot vagy kiválthatják a torsade de pointes-t, például antiaritmiás szerek, metadon, moxifloxacin vagy antipszichotikumok, például haloperidol.
A hatékonyságot és biztonságosságot egy kettős-vak III fázisú SPARTAN vizsgálatban (ARN-509-003) igazolták, 1207 nem metasztatikus prosztatarákban szenvedő férfival. A férfiaknak nagy volt a metasztázis veszélye. Vagy 240 mg/nap apalutamidot, vagy placebót kaptak, mindkettőt androgén nélkülözéssel (orvosi vagy műtéti kasztráció) kombinálva. Az elsődleges végpont a metasztázismentes túlélés volt (MFS).
Jelentősen hosszabb túlélés áttétek nélkül
Az apalutamid szignifikánsan meghosszabbította az MFS mediánját, majdnem 41 hónapra, szemben a placebó 16 hónapjával. Ezenkívül a távoli áttétek vagy halál relatív kockázata 70 százalékkal csökkent a placebóhoz képest. A betegeknél a szekunder végpontokban is jelentős javulás volt tapasztalható: az áttét kialakulásáig eltelt idő, a progresszió nélküli túlélés és a tüneti progresszióig eltelt idő. Az első progresszió után a férfiak tovább éltek.
A leggyakoribb mellékhatások a fáradtság, kiütés és súlycsökkenés, az arthralgiák és az esések voltak. Jelentős mellékhatások a törések és a hypothyreosis. A terápia megszakításához vezető nemkívánatos események aránya a SPARTAN-vizsgálatban 10,6 százalék volt az apalutamid-karban, szemben a placebo-kar 7 százalékával.