Atipikus neuroleptikumok - gyógyszerkritika - Infomed Online
Atipikus neuroleptikumok
Áttekintés
A következő áttekintés célja az úgynevezett atipikus neuroleptikumok értékének felmérése, különös tekintettel a skizofrén rendellenességek farmakoterápiájára.
Általánosságban elmondható, hogy a neuroleptikumok anyagcsoportja mindenképpen a választott terápia a skizofrén rendellenességek számára, még akkor is, ha a lelkesedés némileg csillapodhatott az 1950-es évek bevezetése óta. A (produktív) pszichotikus tünetek vitathatatlan hatékonyságát ellensúlyozza a negatív tünetekre vagy kognitív zavarokra gyakorolt elégtelen hatás, a terápiával szembeni ellenállás és a különféle nemkívánatos hatások. A neuroleptikumok hosszú távú kezelésben is bizonyítanak a relapszus elleni védelem szempontjából; Mindazonáltal a nemkívánatos hatások különösen a kezeltek elfogadását rontják. A korai kezelés kedvezően befolyásolja a további prognózist; Az eddig nem kezelt betegek összességében jobban reagálnak a neuroleptikus gyógyszerekre, de érzékenyebbek az extrapiramidális rendellenességekre is
Összességében azonban a neuroleptikumok egyek conditio sine qua non a skizofrén rendellenességek kezelésében, figyelembe véve a kiegészítő pszichoterápiás és pszichoszociális megközelítéseket. (1) Ezek közül a kognitív terápiák, a viselkedésterápia és a pszichoedukációs családgondozás bizonyított és releváns nyereséget érnek el.
Mik azok az atipikus neuroleptikumok?
Néhány éve a neuroleptikumokat "atipikus" címkével látják el, amelyek különböznek a "hagyományos" neuroleptikumoktól, például a haloperidoltól (Haldol® stb.) kevesebb extrapiramidális mellékhatás és fokozott hatékonyság negatív tünetek esetén meg kell különböztetni. (A pozitív és negatív tünetekről az alábbiakban lásd a „Mínusz tünetek” című részt.)
Heterogén csoport. Clozapine (Leponex®) prototípusnak nevezhető. Ez az anyag nem csak a legjobban dokumentált ebben a csoportban, hanem a leghatékonyabbnak is tekinthető. Szerkezetileg és farmakológiailag szoros kapcsolatban állnak a klozapinnal Olanzapin (Zyprexa®) és Kvetiapin (Seroquel®). Risperidon A (Risperdal®) szintén viszonylag jól dokumentált anyag, de kissé eltérő tulajdonságokkal rendelkezik. Amisulpride (Solian®), a jól ismert szulpirid (Dogmatil®) származéka jelentősen különbözik a csoport többi anyagától. Egyéb atipikus neuroleptikumokat, például a ziprazidont még nem vezettek be Svájcban.
Azt, hogy ezek az anyagok megfelelnek a hatékonyság és a mellékhatások kedvezőbb arányának követelményének, mint a "hagyományos" neuroleptikumok, eddig csak részben ismerték fel. Végül is bizonyítottnak tekintik, hogy az atipikus neuroleptikumok kevesebb extrapiramidális rendellenesség ok. A legtöbben szintén nem okoznak jelentős hiperprolaktinémiát. Más területeken - például negatív tünetek vagy kognitív károsodás - még nem bizonyított egyértelmű csoportelőny. Egy tanulmány, amely nagy felháborodást váltott ki, általában még az atipikus neuroleptikumok előnyeit is megkérdőjelezi, de valószínűtlen, hogy teljes mértékben megfelel a módszertani kritériumoknak. (2)
Szintén a kérdés melyik Hatásmechanizmusok az "atypia" alapú nem válaszolható meg egységesen vagy meggyőzően. Általánosságban elmondható, hogy a neuroleptikumok dopamin D 2 receptor antagonisták a mezolimbikus rendszerben (fő hatás), valamint a nigrostriatalis rendszerben (beleértve az extrapiramidális mellékhatásokat).
Egy másik magyarázat egy "hit-and-run" mechanizmuson alapszik, vagyis az atipikus neuroleptikumok ismét gyorsabban elhatárolódnának a foglalt receptoroktól. Ez lehetővé tenné az időszakos endogén dopamin aktivitást a nigrostriatalis rendszerben, és ezáltal csökkentené a megfelelő mellékhatásokat. (3)
Az antipszichotikus hatások vagy az extrapiramidális mellékhatások dózis-válasz görbéinek megkülönböztetésének ekkor atipikusnak kell lennie. Az atipikus neuroleptikumok nagy dózisa azonban ugyanolyan gyakran okoz extrapiramidális rendellenességeket, mint a hagyományos anyagok. Csak klozapinnal nem lehet az extrapiramidális tünetekhez szükséges receptor-foglalkozásokat elérni, még a legnagyobb dózisokban sem.
Az egyes anyagok
Az újabb atipikus neuroleptikumokról a folyóirat korábbi kiadásai részletesen foglalkoztak; itt csak egy összefoglaló áttekintés következik.
A kvetiapin (Seroquel®) receptorkötési profilja szintén változatos. (6)
Kezdetben szedációra és néha - az adrenerg a 1 receptorok blokkolásának eredményeként - ortosztázisra kell számítani, ezért ajánlott a napi 50 mg-os és a napi 300-400 mg-os dózistitrálás. A rövid felezési idő (kb. 7 óra) miatt napi két vagy három adagra van szükség. Egy 1999-ben közzétett metaanalízis szerint a kvetiapin (az olanzapinnal és a risperidonnal analóg) a kívánt hatás szempontjából a hagyományos neuroleptikumokkal egyenrangú, extrapiramidális rendellenességek szempontjából pedig magasabb. (7) A mellékhatások spektruma nagyrészt megfelel az olanzapinnak; hiperprolaktinémia nem várható, de súlygyarapodás. A quetiapin esetében QTc-megnyúlás és neutropenia egyedi eseteit is leírták.
| Risperidon |
A risperidonnal (Risperdal®) csak néhány extrapiramidális rendellenesség várható a ma ajánlott 2-4 mg/nap dózistartományban, ellentétben az elején alkalmazott jóval magasabb dózisokkal (8-12 mg/nap) (8), de egyik sem (9) A riszperidon az egyetlen atipikus neuroleptikum közül, amely alacsony dózisokban (napi 1 mg) még demenciában szenvedőknél is hatásosnak bizonyult. A súlygyarapodás gyakoribb a risperidonnál, mint a hagyományos neuroleptikumoknál, de lényegesen kevesebb, mint más atipikus neuroleptikumoknál. Azonban a szedáció, az orthostasis és a tachycardia is gyakori. A hiperprolaktinémiát viszonylag gyakran megfigyelik, bár klinikai jelentősége ellentmondásos. A QTc idő meghosszabbítása és a cukorbetegség (látszólag nagyon ritka) kialakulása lehetséges.
Az amszulpridet (Solian®) meglehetősen szerényen dokumentálják, összehasonlítva más atipikus neuroleptikumokkal. (10) A gyártó 400–800 mg/nap alkalmazását javasolja akut skizofrén rendellenességek esetén. A gyógyszert nagyon különböző dózisokban tesztelték, és nagy dózisokban (800-1000 mg/nap) állítólag a plusz tünetek szempontjából egy szinten van a hagyományos neuroleptikumokkal. (11) Kettős-vak vizsgálatban az 50-300 mg-os napi dózisok jótékony hatást mutattak a negatív tünetekre. (12) Az amszulprid nyilvánvalóan ritkábban okoz extrapiramidális rendellenességeket, mint a haloperidol, de gyakrabban hiperprolaktinémiát. Súlygyarapodást, gyomor-bélrendszeri tüneteket, hipotenziót, epilepsziás rohamokat és a QTc megnyúlásának elszigetelt eseteit figyelték meg.
Egyedi kérdések
Noha a meghatározás e tekintetben következetlen, a hagyományos neuropletiában szenvedő betegek legfeljebb 40% -ánál jelentkeznek tartós pszichotikus tünetek, és legfeljebb 60% -nál jelentős maradvány tünetek jelentkeznek. Ezeknek az embereknek legalább 30% -a, és a legfrissebb vizsgálatok szerint akár 70% is (különösen hosszabb gyógyszeres kezelés esetén) részesül a klozapinból. (13) Újabb anyagok (olanzapin, risperidon) esetében vannak hasonló első indikációk, de korántsem meggyőző bizonyítékok. Ezt az átfogó értékelést nemrégiben megerősítette egy további metaanalízis. (Lit)
Skizofrén rendellenességek esetén a pozitív/plusz tünetek megkülönböztethetők a negatív/mínusz tünetektől. A Pozitív tünetek tulajdonítják többek között: hallucinációkat (különösen hangok meghallgatása vagy gondolatok készítése formájában), téveszmét (téveszmélésként vagy ötletként, ahogy a gondolat terjed, inspiráció, visszahúzódás), furcsa viselkedést és formális gondolkodási rendellenességeket (az asszociációk lazulásától a gondolkodás teljes széteséséig/következetlenségig) ). A Mínusz tünetek magában foglalja többek között az affektus ellaposodását, a nyelv elszegényedését (mind formai, mind tartalmi szempontból), a hajtóerő csökkenését és a társadalmi visszahúzódást.
A neuroleptikumok gyógyászati hatékonyságának egyértelmű megítélését megnehezíti a terminológiai pontatlanság: Általában meg kell különböztetni az "elsődleges" mínusz tüneteket (a hiány vagy a maradék tünetek szűkebb értelmében), vagyis maguk a plusz tünetek következtében a gyógyszer mellékhatásaitól (beleértve az extrapiramidális rendellenességeket), diszforikus vagy depressziós hangulat vagy pszichoszociális nélkülözés. A klozapinnak jótékony hatása van a haloperidollal összehasonlítva, de ez végső soron a haloperidol alatti szignifikánsan hangsúlyosabb (másodlagos) negatív tüneteknek köszönhető. (15) Az átfogó értékelés szerint a klozapin javulása csak más vizsgálatok másodlagos negatív tüneteire vonatkozik. (13) Az olanzapinnal és más atipikus neuroleptikumokkal kapcsolatos vizsgálatok szintén hasonló korlátozásokkal rendelkeznek.
Kognitív zavar
A skizofrén rendellenességekben szenvedő betegek 40-60% -ában mérhető neuropszichológiai hiányok (különösen figyelem és koncentráció, mnesztikus és vezetői teljesítmény) bizonyíthatók. További kognitív károsodások jelennek meg a hagyományos neuroleptikumoknál. A klozapin viszont javítja az egyéni kognitív funkciókat, (16) ami azonban nem minden vizsgálatban ismétlődik. (17) Új atipikus neuroleptikumok esetében azonban egyelőre csak azt lehet feltételezni, hogy "a kognitív funkciók javulását ígérik". (Lit)
Tardív diszkinézia
Késői extrapiramidális rendellenességek három-hat hónapos neuroleptikus gyógyszeres kezelés után jelentkezhetnek, de ezek általában többéves kezelés eredménye; a diagnosztikai küszöbtől függően öt év után körülbelül 30%, tíz év után pedig körülbelül 50%. Ennek megfelelően megfelelő hosszú távú vizsgálatokra van szükség, amelyek az újabb atípusos neuroleptikumok esetében nem állnak rendelkezésre. Úgy gondolják azonban, hogy a tardív diszkinéziák nagyobb eséllyel fordulnak elő, amikor a korai diszkinézia már nyilvánvalóvá vált. Ezzel szemben továbbra is kérdéses, hogy kevesebb korai extrapiramidális rendellenesség - amelyek meglehetősen megerősítik az újabb atípusos neuroleptikumokat - lehetővé teszik-e annak a következtetésnek a levonását, hogy a tardív dyskinesia kockázata alacsonyabb. A tardív diszkinézia ritkán fordul elő klozapinnal.
A tardív dyskinesiák súlyossága az idő múlásával változhat, de ritkán telik el teljesen. Dokumentáltan hatékony kezelés nem áll rendelkezésre: "A megelőzés a legjobb kezelés". A klozapinra váltáskor, amint említettük, néha javulás érhető el. Hasonló jelzések vannak az olanzapinra, és kisebb mértékben a risperidonra.
Anyagcserezavarok
A súlygyarapodás és a glükóz vagy lipid anyagcsere rendellenességei egyre nagyobb figyelmet keltenek. A súlygyarapodás klozapinnal kifejezett, de olanzapinnal és kvetiapinnal alig kevesebb, a risperidon középső helyet foglal el. A hiperlipidémiákat klozapin, olanzapin és kvetiapin esetében észlelik. Általában a cukorbetegség előfordulása megnő a skizofrén rendellenességekben szenvedőknél. Feltételezhető, hogy a klozapin és az olanzapin okozza a hiperglikémiát vagy a diabetes melltiust, mint a quetiapin és a risperidon.
A hiperprolaktinémia a galactorrhoea mellett menstruációs rendellenességekkel és szexuális diszfunkcióval is jár. A klozapin, az olanzapin és valószínűleg a kvetiapin esetében is átmeneti növekedésre lehet számítani, amisulprid vagy risperidon esetén viszont hasonlóan egyértelmű, dózisfüggő és állandó prolaktinszint-emelkedés lép fel, mint a hagyományos neuroleptikumoknál.
Geriatri szempontok
A skizofrén rendellenességekben szenvedő idős embereknél az atipikus neuroleptikumok várhatóan ugyanolyan hatást mutatnak, mint a rendkívül erős hagyományos anyagok. Egy kivétel: A klozapin szélesebb, elsősorban antikolinerg mellékhatásainak spektruma miatt már nem áll rendelkezésre. Demencia esetén hivatalosan csak a risperidont engedélyezik "korlátozott időtartamú farmakoterápiás kiegészítőként". A "lassan haladj és alacsony maradj" érvényben marad; a risperidon optimális dózisa 1 mg (demencia) vagy 2 mg naponta (skizofrén és skizo-affektív rendellenességek). Ezen dózisoknál alig várható QTc idő meghosszabbítás. A tardív dyskinesia esetében nemcsak a neuroleptikus kezelés időtartama, hanem az életkor is kockázati tényező; a spontán dyskinesia előfordulása azonban az életkor előrehaladtával növekszik.
Amennyiben az atipikus neuroleptikumok nyugtató hatással is rendelkeznek, hasznosak lehetnek izgatottság, szorongás vagy álmatlanság elleni akut kezelésben. A pozitív tünetek hatékony csökkentése a betegek többségénél valószínűleg csak néhány hét múlva alakul ki teljesen. Az idők azonban egészen mások; Két-hat hét elteltével általában el kell érni a maximális hatást. Nem világos, hogy e tekintetben vannak-e valódi különbségek a különböző Susbtanzen között.
Az a néha kifejezett klinikai benyomás, miszerint az új atipikus neuroleptikumok kevésbé (gyorsan) hatékonyak akut pszichotikus, izgatott állapotokban, nem igazolhatók a vizsgálatok során: (19) 2 mg folyékony risperidon és 2 mg lorazepam (Temesta®) kombinációja Hasonló hatékonyság, mint az 5 mg haloperidol és 2 mg lorazepam intramuszkuláris injekciója az orális beadást követő 30-60 percen belül. Hasonlóképpen, három nap elteltével átlagosan 15 mg olanzapin nem különbözik szignifikánsan az átlagos 15 mg haloperidoltól az izgatott tünetekkel küzdő emberek hatása szempontjából. (Lit)