Az Alzheimer-gén kiváltja a vér-agy gát korai lebomlását, és azt mondja, hogy a kognitív hanyatlás

Bár a tudósok már régóta tudják, hogy az apolipoprotein E4 az Alzheimer-kór vezető genetikai kockázati tényezője, régóta nem tudni, hogy pontosan hogyan okozza a memória elvesztését. Amerikai kutatók most úgy vélik, hogy van válaszuk.

Az apolipoprotein E (ApoE) gén egy fontos lipid hordozó fehérjét kódol az agyban, amely három különböző változatban áll rendelkezésre: ApoE2, ApoE3 és ApoE4. Mint szinte minden gén esetében, az emberek is hordozzák az ApoE két példányát, amelyek lehetnek ugyanazok vagy különböző változatok. A leggyakoribb ApoE3 variánshoz képest az ApoE4 jelentősen megnöveli az Alzheimer-kór kockázatát: 4-szer magasabb azoknál az embereknél, akiknek az ApoE4 egy példánya van, és akár 15-ször nagyobb azoknál, akiknél ennek a változatnak két példánya van. Az ApoE4-et hordozó Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel alakulnak ki korábban a betegség tünetei, mint más ApoE-változatok hordozóinál (1 ). Olvasson erről többet a „Genetika” fejezetben.

Ez az úgynevezett későn megjelenő Alzheimer-kór a demencia leggyakoribb formája, és a rosszul összehajtott amiloid-β (A β) extracelluláris felhalmozódása és a tau-fehérjék sejten belüli aggregációja neurofibrilláris szövetet képez az agyban. Sokáig azt gondolták, hogy az ApoE4 génváltozat kedvez az Ap és a Tau felhalmozódásának, és ezáltal hozzájárul az Alzheimer-kór gyorsabb kialakulásához. Most azonban egyértelmű, hogy más káros folyamatok is szerepet játszanak. A vér-agy gát (BBB) változásai kiderült, hogy ennek a neurodegeneratív betegségnek a korai markerei. A BBB rendellenesség mértéke közvetlenül korrelál a kognitív károsodás mértékével, de a lebomlásért felelős tényezők korábban nem voltak ismertek. Ma már egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy az ApoE4, az Alzheimer-kór vezető genetikai kockázati tényezője, összefügg a BBB lebontásával ( 2 ).

De mi történik pontosan a BBB-vel és hogyan viszonyul ez az ApoE4-hez, valamint az A β és tau akkumulációhoz?

Ennek a tudásbeli hiányosságnak a megszüntetésére egészséges egyénekben és enyhe kognitív károsodásban szenvedő betegeknél vizsgálták a BBB permeabilitását, és az eredményeket korrelálták ApoE státuszukkal. A kutatók azt találták, hogy azok az emberek, akik kognitívan egészségesek voltak, és az ApoE4 variáns egy vagy két példányát hordozták, szivárgó BBB-vel rendelkeztek a hippocampusban és a parahippocampusban, az agy olyan régióiban, amelyek szerepet játszanak a memória kialakításában és részt vesznek a tanulási folyamatokban. Ez a BBB szivárgás kifejezettebb volt az ApoE4 viselőiben, akik enyhe kognitív hanyatlásban szenvedtek. Ezzel szemben a BBB sértetlen volt a kognitívan egészséges ApoE3-viselőknél; csak azokban az ApoE3-viselőkben szivárgott ki, akik már kognitív károsodást mutattak. Ezek a hatások megelőzték a szövetvesztés jeleit ezekben az érintett agyrégiókban, megerősítve, hogy a BBB rendellenesség nagyon korai esemény a neurodegeneráció kezdetén, ami azt jelenti, hogy ennek a fontos akadálynak az integritása elvész a kogníció romlása előtt. ( 3 ).

Utóvizsgálatok azt mutatták, hogy az ApoE4 hordozók BBB károsodása összefügg a pericita degenerációjával ( 2 ). A periciták csatlakoznak az endothel sejtekhez, az erek belső falának sejtjeihez, és így védik az agy kapillárisait. Általában védik a BBB integritását azáltal, hogy megakadályozzák a kapilláris falakat alkotó endoteliális sejtek közötti kapcsolatok lebontását ( 3 ). Ez a pericita pusztulás független volt az A β és a tau felhalmozódásától ( 2 ).

A pericyte károsodásának mechanizmusa ma már szintén ismert: ezek a sejtek kiválasztják az ApoE4 fehérjét, amely aktiválja a ciklofilin A fehérjét (CypA). Ez elindít egy downstream jelátviteli utat, amely magában foglalja a gyulladásos fehérje mátrix metalloproteinase-9 (MMP9) aktiválását pericitákban és esetleg az endothel sejtekben is ( 4 ). Ez a szomszédos endoteliális sejtek közötti átmenet megszakadásához vezet, ami végül a BBB megnyílásához vezet a hippocampusban és a parahippocampusban. Ezt a mechanizmust a következő ábra szemlélteti (a 4. hivatkozásból módosítva):

Ezek a megfigyelések új megvilágításba helyezik az ApoE4-et, amely ellentmond annak a közhiedelemnek, miszerint ez a génváltozat hozzájárul az Alzheimer-kórhoz azáltal, hogy elősegíti az A β és a tau felhalmozódását.

Ehelyett úgy tűnik, hogy a BBB hibás működése felelős az ApoE4 hordozók fogékonnyá tételéért az Alzheimer-kórra. Ez pedig azt is megmagyarázná, hogy az ApoE4 hordozóknak miért rosszabb a prognózisuk agyvérzés vagy traumás agysérülés után, mint más ApoE variánsok hordozóinak ( 5. ).

Érdekes módon ezek a korai mechanizmusok, amelyek kiváltják a kognitív károsodást, különbözni látszanak az ApoE4 és az ApoE3 hordozók között. Lehetséges, hogy a CypA útvonal aktiválása és az ApoE3 hordozók pericitáinak károsodása nem járhat kognitív károsodással. De vajon szivárgó BBB, amelyet pericitától független tényezők okoznak, mint például az endothelsejtek A β általi károsodása ( 6. ) hozzájárul az ApoE3 hordozók kognitív károsodásához, továbbra sem tisztázott. Sok más kérdés is nyitva marad, például az, hogy a BBB szétszerelése kognitív károsodáshoz vezet-e és hogyan, vagy a betegség folyamatának oka vagy következménye. A BBB szerepe az ApoE2 hordozókban, amelyet ebben a tanulmányban nem vizsgáltak, szintén ismeretlen. De a kutatási eredmények jobban megvilágították az ApoE4 gén szerepének megértését. Az ApoE4 génnel rendelkező emberek korai diagnózisát fel lehet állítani az agyi erek vizsgálatával, és az egyéni terápiás megközelítések korai szakaszban valósulhatnak meg a korai kognitív hanyatlás hatékony ellensúlyozása érdekében.

Az agy kapillárisait védő és a vér-agy gátat lezáró periciták károsodása a megismerés csökkenéséhez vezet. Az ApoE4 génváltozattal rendelkező embereknél a vér-agy gát bomlása gyulladásos úton halad felgyorsulni. Ez az agyi kapillárisok károsodása nagyon korán, még a hippokampusz szövetvesztése előtt bekövetkezik, és a kogníció csökken. Ezek az új eredmények megengedhetik a korai diagnózis lehetőségét a magas kockázatú betegeknél az agyi ereken keresztül, ami ígéretes megközelítést jelent a korai kognitív hanyatlás elleni küzdelemben.

Yamazaki, Y., Zhao, N., Caulfield, T. R., Liu, C.-C. & Bu, G. (2019): Apolipoprotein E és Alzheimer-kór: patobiológia és célzási stratégiák. Nature Rev. Neurol. 15, 501-518
Montagne, A. és mtsai. (2020): Az ApoE4 vér - agy gát diszfunkcióhoz vezet, amely megjósolja a kognitív hanyatlást. Nature 581, 71-76
Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S. & Daneman, R. (2020): A vér-agy gát az egészségben és a betegségekben: Fontos megválaszolatlan kérdések. J. Exp. Med. 217, e20190062
Ishii, M. & Iadecola, C. (2020): A lipidhordozó gátat szab az Alzheimer-kórban. Nature 581, 31-3

Mahley, R. W., Weisgraber, K. H. & Huang, Y. (2006): Apolipoprotein E4: Okozó tényező és terápiás célpont a neuropatológiában, beleértve az Alzheimer-kórt. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5644-5651
Cortes-Canteli, M. & Iadecola (2020): Alzheimer-kór és érrendszeri öregedés C. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 942-951