Az atópiás dermatitis terápiája továbbra is különleges kihívást jelent

Hornung, Thorsten; Bieber, Thomas

A négyoszlopos koncepció következetes alkalmazásával sok beteg jó vagy nagyon jó betegségkontrollt, magas életminőséget és társadalmi részvételt érhet el.

Az atópiás dermatitis (szinonima: atópiás ekcéma, neurodermatitis) a leggyakoribb krónikus bőrbetegség. Az élet minden szakaszában élő embereket - az iskolás gyermekek körülbelül 12% -át, a felnőttek körülbelül 5% -át és az egyre idősebb betegeket - ez érinti (1). Az atópiás dermatitis (AD) egy nagyon heterogén betegség, amely egyedi terápiás koncepciókat igényel (2, 3). Az új, célzott terápiák képesek felszámolni a meglévő terápiás hiányosságokat (4, 5).

Definíció: Az AD krónikus vagy krónikusan visszatérő, nem fertőző bőrbetegség (6). A morfológia és a lokalizáció korfüggő. Jellemző a viszketés, a zavart bőrgát, az allergiára való hajlam és a krónikus bőrgyulladás, valamint a zavart bőrflóra (mikrobioma) (7).

Súlyossági fok: A terápiás döntés alapja

A betegség súlyossága elengedhetetlen döntési kritérium a terápia megválasztásában. Európában elterjedt a súlyosság mérése az „atópiás dermatitis súlyossági pontozása” (SCORAD) segítségével. Ez magában foglalja az érintett területeket, valamint az erythema intenzitását, a Цdem/papula képződését, a nedves területeket/kéregképződést, a excoriationt, a lichenifikációt és az érintetlen bőrterületek szárazságát (xerosis). Ezen kívül vannak a viszketés és az álmatlanság szubjektív tünetei (8). Az 50 feletti értékeket súlyos AD-ként, 25-50 közötti mérsékelt AD-értékekként és enyhe AD-értékekként határozzák meg (9). Az AD terápiás kezelése 4 oszlopon alapszik:

1. A provokációs tényezők azonosítása és elkerülése, beleértve az allergiát is

2. Következetes alapterápia (bőrápolás)

3. A járványok kezelése gyulladáscsökkentő és proaktív terápiával

A provokációs tényezők azonosítása és elkerülése

Az egyedi provokációs tényezők ismerete és elkerülése meghatározó a sikeres hosszú távú monitorozás szempontjából. Ez önmagában jelentősen meghosszabbíthatja a relapszusmentes intervallumot, vagy a betegség teljes remisszióba kerülhet (10). A provokációs faktorokat fel lehet osztani nem specifikus (irritatív-toxikus) és specifikus (egyedi, klinikailag releváns szenzibilizációk) (10).

A zavart bőrgát jelentősen fokozott érzékenységet okoz az irritációk és a nem specifikus ingerek iránt. A stressz mellett ez különösen a durva (gyapjú) vagy okkluzív ruházatot foglalja magában. Ezen túlmenően a nagy vagy forró fürdők, de a verejték, a dohányfüst vagy az autó kipufogógázai is kiválthatják (11). Egy adott anamnézis és egyéni tanácsadás döntő fontosságú.

Élelmiszerallergének: A mérsékelt vagy súlyos AD-ben szenvedő gyermekek körülbelül 1/3-a szenved ételallergiában (12). A megerősített esetek csaknem 90% -ában tej, tojás, földimogyoró, szója, búza, tőkehal/rák vagy kesudió a bűnös (13). A jó szándékú eliminációs étrend gyakran súlyos következményes kárhoz vezet (14). Az eliminációs étrendnek csak minősített allergológiai diagnózist és táplálkozási tanácsokat kell követnie (15, 16). Az élet első 3 évében jó eséllyel a tolerancia mégis kialakul. Ezért a tényleges allergiás helyzetet időközönként ellenőrizni kell (17).

Egyéb allergének: Az ételallergiák nem játszanak jelentős szerepet felnőtt AD betegeknél (18, 19). A kontaktus és az aeroallergének kiváltó szerepe növekszik (15). Az illatanyagok és az emulgeálószerek a legfontosabb kontakt allergének. A hatóanyag-allergia meglehetősen ritka. Noha az azonosítás és az elkerülés az egyetlen életképes kezelési lehetőség a kontaktallergének számára, az aeroallergéneknél ez nehéz.

A specifikus immunterápia (SIT) az asztma és az allergiás nátha okozati terápiája. A betegek szelekciójához szükséges biomarkerek hiánya miatt az AD hatékonysága eddig csak korlátozott volt (20). Csak az általános házi poratkaallergia esetén javasolják az irányelvek a SIT tesztelését, ha az egyértelmű orr- vagy hörgőtüneteket is okoz.

Az alapterápia toleranciája rendkívül heterogén

A zavart bőrgát az AD jellemzője (21). A bőrápolás (22) tehát minden terápia alapja. A vizsgálatok során különösen a karbamidot tartalmazó bőrpuhító szerek a viszketés, az aktivitási paraméterek és a hosszú távú kontroll jelentős javulásához vezetnek (23). Előnyösen gyermekeknél azonban a karbamid szúró érzést okozhat a bőrön. Ebben az esetben és 4 éves kor előtt a glicerint kell előnyben részesíteni (24).

Érdekes módon az alapvető terápiás szerek toleranciája különböző AD betegeknél rendkívül heterogén. Valószínűleg a gát megszakadásának heterogén genetikai és biokémiai okai miatt - mindenesetre fontos ok az alapterápia individualizálására és ezáltal a terápia betartásának biztosítására!

Fürdők: A bőrt rendszeresen alaposan meg kell tisztítani. Az alap terápia része a rövid, nem túl forró fürdők, majd a bőr gyengéd felpattintása és krémesítése. Csecsemők esetében gyakran könnyebb először óvatosan lemosni őket az pelenkázón (9).

Az AD betegeket gyakran erősen kolonizálja a Staphylococcus aureus. Ez a gyarmatosítás korrelál az ekcéma súlyosságával. A helyi antibiotikumok problematikusak; a szisztémás antibiotikumok csak akkor ajánlottak, ha a szuperfertőzés jelei vannak (25). A fehérítő fürdőket azonban beválták (26).

Helyi szteroidok: A következetes bőrápolás alapján a helyi szteroidok (TCS) képezik a terápia alapkövét. Immanens fontosságúak a tolóerő és a hosszú távú ellenőrzés szempontjából. A biztonságos és hatékony helyi terápia alapvető követelményei: a szteroid megfelelő ereje és alapja, valamint a helyes alkalmazás. A TCS hatékonysága az I. osztálytól (gyengén hatékony) a IV-ig (nagyon erősen hatásos) oszlik (27). Elméletileg a hatékonyabb TCS nagyobb atrófia és szisztémás felszívódás kockázatával jár. A gyakorlatban azonban gyorsabban hatnak, és a bőrgát gyorsabban helyreáll, jó védelmet nyújtva a mellékhatások ellen (28). A következő alapelvek használhatók egyszerű alapként az egyéni terápia tervezéséhez:

Enyhe esetekben az I - II osztályú TCS gyakran elegendő.
Általános szabály, hogy az arc területén nem szabad erősebb TCS-t használni.
Mérsékelt és súlyos esetekben a III. Osztályú TCS alkalmazása megfelelő a testen.
A IV. Osztályú TCS-t csak kivételes esetekben szabad használni.
Óvatosan kell eljárni a bőr redőiben, ahol az elzáródás súlyosbítja a mellékhatásokat.
Az arc területén a hosszan tartó használat egy rendkívül kellemetlen, úgynevezett perioralis dermatitis kialakulását fenyegeti, a pelenka területén egy granuloma gluteális infantum.
Gyermekek és csecsemők könnyen kezdenek iatrogén Cushing-szindrómát okozni a nagyobb testfelület és a gyengébb bőrsorompó ellenőrizetlen, kiterjedt TCS alkalmazása esetén.

Különösen a krémeket és kenőcsöket veszik figyelembe a hatóanyagok alapjaként. A krémek alkotják az akut fellángolások terápiájának gerincét. Kevésbé zsírosak, könnyebben alkalmazhatók, de stabilizátorokat igényelnek, például kontakt allergiás potenciállal rendelkező cetosztearil-alkoholt. A kenőcsök zsírban gazdagabbak, mint a krémek, és jobban megfelelnek a száraz, krónikus fázisban. Akut síró ekcéma esetén nemkívánatos elzáró hatás alakulhat ki.

Az „ujjhegy egység” (FTU) megalapozta a helyes mennyiség becslését. Ez megfelel a falanx hosszúságú kenőcs csíkjának (felnőtteknél kb. 0,5 g). Egyik kezének 1 FTU kell. A felnőtteknek ennélfogva körülbelül 20 g-ra van szükség egy teljes testre történő alkalmazáshoz. A TCS naponta többször történő alkalmazása alig növeli a gyulladáscsökkentő hatást. A visszapattanás elkerülése érdekében a TCS-t nem szabad hirtelen leállítani.

Helyi kalcineurin-gátlók: A gyulladáscsökkentő terápia második alappillére a helyi kalcineurin-gátló (TCI). A piacon magas zsírtartalmú, hatékonyabb takrolimusz kenőcs és kevésbé hatékony, de kevésbé zsíros pimecrolimus krém található. Mindkét anyag esetében a biztonságosság és a hatékonyság legfeljebb 1 évig bizonyított.

A rosszindulatú daganatok kialakulásáról szóló egyedi esetek alapján a Kábítószer-bizottság értesítést küld a német orvosi hivatásról. A szisztematikus munka és a hosszú távú vizsgálatok azonban nem mutatták a malignitás megnövekedett kockázatát. Helyes alkalmazás esetén a TCI-k az AD terápia értékes elemei.

Proaktív terápia: a gát megszakadása és a gyulladás krónikus. Még ha nem is látható makroszkóposan gyulladás, szövettanilag is kimutatható (29). Ezért, miután az akut betegség epizódja alábbhagyott, a terápia nem fejeződött be teljesen, hanem proaktív módon folytatódott az érintett testterületeken heti 2-3 napon TCS vagy TCI segítségével. Tanulmányok azt mutatják, hogy a hatóanyagok fogyasztása (és a költségek) nem magasabb, mint a tiszta akut terápia esetén. A lökések közötti intervallum azonban meghosszabbodik, és az életminőség jelentősen javul.

Nedves burkoló terápia: Olyan esetekben, amikor a TCS/TCI nem eléggé hatékony vagy a rendkívül nedves ekcéma miatt nem tolerálható, a „nedves burkoló terápiát” alkalmazzák (30). Nedves kötést alkalmaznak TCS-en vagy alapellátáson keresztül, amelyet viszont száraz kötés borít.

Ezt a kötést 2-3 órán keresztül kell hagyni, ha egy éjszakán át tolerálható. 2–14 nap és az első javulás után a terápiát TCS krémekre cserélik.

Fototerápia: A napfény sok AD-s beteget javít. Ezt közepes és súlyos esetekben alkalmazzák UV fényterápiával. Előnyös a 311 nm-es keskeny spektrumú UV-B fény (UVB-311). A foglalkozás időtartama rövid, és a bőrrák kockázata viszonylag alacsony. A hosszú hullámú UV-A fény, esetleg fotokemoterápiaként psoralennel (PUVA) kombinálva, súlyos esetekben lehetőséget nyújt a terápia fokozására.

Szisztémás szteroidok: A szisztémás szteroidokkal kapcsolatos szakértői konszenzus röviden összefoglalható: "Ne használjon szisztémás kortikoszteroidokat az AD hosszú távú kezelésére" (31, 32). Az ismert mellékhatások miatt nem hasznos. Ha akut esetekben nem lehetséges az intenzív helyi terápia, akkor rövid távú alkalmazásra lehet szükség; abbahagyása után azonban gyors visszapattanás várható. A javallatot kritikusan kell kezelni, különösen gyermekeknél és idős betegeknél.

Ciclosporin A: Súlyos esetek szisztémás terápiát igényelnek. Erre a célra a ciklosporin A-t (CSA) régóta használják sikeresen felnőtteknél és gyermekeknél (2, 25). Jellemzője a gyors cselekvés, de a megszakítás után fellendülés is. A rendszeres vérnyomásmérés és laboratóriumi ellenőrzés kötelező.

A hosszú távú alkalmazást a nephrotoxicitás és a fehér bőrrák jelentősen megnövekedett kockázata korlátozza. A fényterápiával való kombináció ezért ellenjavallt.

A német jóváhagyástól eltérve az irányelvek a kezdeti dózist 5 mg/testtömeg-kg (2) és a dózis csökkentését javasolják a hatás megkezdése után 0,5-1,0 mg/hét. Ennek a megközelítésnek az az oka, hogy a hatások lényegesen gyorsabban jelentkeznek.

Dupilumab: Az IL-4 receptor blokkoló dupilumab az első olyan biológiai anyag, amelyet mérsékelt és súlyos AD kezelésében engedélyeztek. 600 mg telítő dózis után s.c. 14 naponként 300 mg szubkután injekciót kapnak befecskendezték. A hatás körülbelül 14 nap múlva jelentkezik. A betegek több mint egyharmada szinte teljes remissziót ér el.

A dupilumab különösen alkalmas az AD mindig kihívást jelentő hosszú távú kontrolljára. A betegek hozzávetőlegesen 5–25% -ánál alakul ki általában átmeneti kötőhártya-gyulladás vagy blepharitis. Az egyik esetsorban sikeresen kezelték őket 0,1% fluorometolon szemcseppel vagy 0,03% -os takrolimusz szemkenőccsel (33).

Pruritus kontroll: A viszketés az AD egyik fő tünete. Kínozza a beteget, és az éjszakai alvás, az életminőség (34), valamint a depresszió fokozott előfordulásához vezet az öngyilkossági hajlandóságig (35). Az AD-vel kapcsolatos viszketést a nem hisztamin-érzékeny C-rostok közvetítik; ezért nem meglepő, hogy az antihisztaminok csekély hatást mutattak az AD-vizsgálatokban (36). A nyugtató antihisztaminok valószínűleg különösen javítják az éjszakai alvást.

A fent felsorolt számos gyulladáscsökkentő intézkedés jó viszketésgátló hatású. Az 5% karbamidot és a helyi érzéstelenítő polidokanolt tartalmazó alap terápiás szerek további megkönnyebbülést nyújthatnak.

Súlyos esetekben az alvást kiváltó és viszketésgátló antidepresszáns mirtazapinnal végzett, 7,5–15 mg szubantidepresszáns dózisban végzett, nem engedélyezett terápiák hatékonynak bizonyultak. Súlyos esetekben további terápiás lehetőségek találhatók a viszketési útmutatóban (37).

Terápiás betegképzés és oktatás

Különösen az AD gyakran vezet fájdalmas betegpályához. A betegség a tényleges beteg mellett a szülőket, testvéreket és partnereket is érinti. Idővel az érintettek gyakran kialakítják saját, objektíven alig érthető betegség- és terápiás modelljeiket (38). Aligha meglepő, hogy a terápia betartása és megfelelősége gyakran alacsony (39).

Az életkorhoz igazodó csoportokban végzett képzés itt nagyon hatékonynak bizonyult (40). Ideális esetben egy több szakemberből álló oktatócsoport révén a betegeknek és rokonoknak hatékony eszközöket kell kidolgozniuk a betegség kezelésére.

A képzés tartalma különösen (pato-) fiziológia, pszichológiai tényezők, viselkedési tréning, bőrápolás, szocio-orvosi és kotkotrológiai szempontok (40). Mind a felnőttek (40), mind a gyermekek (41, 42) esetében egyértelműen javítható a bőr állapota és az életminőség. Ezek a tanfolyamok ma már széles körben elérhetőek a gyermekek számára (43).

Az AD sikeres terápiája továbbra is különleges kihívást jelent minden érintett számára.
A négyoszlopos koncepció következetes alkalmazásával sok beteg jó vagy nagyon jó betegségkontrollt, magas életminőséget és intenzív társadalmi részvételt érhet el.
A súlyos esetek azonban továbbra is folyamatos terápiás kihívást jelentenek.
A biológiai és szintetikus hatóanyagok új terápiás megközelítései klinikai vizsgálatokban vannak (4).
A betegek számára előnyös lehet a jövőbeni hatóanyagokkal kapcsolatos vizsgálatokba való felvétel. ▄

Prof. Dr. Dr. Prof. h. c. Thomas Bieber, MDRA

Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika és Poliklinika,
Christine Kьhne-Allergiakutatási és Oktatási Központ (CK-CARE),
Bonni Egyetemi Klinika

Összeférhetetlenség: Dr. Hornung a BB-Biotech részvényeivel rendelkezik. Prof. Bieber tanácsadói díjakat kapott a Sanofi-Genzyme, a Pfizer, a LEO és az AbbVie részéről, az előadási díjakat a Sanofi-Genzyme, valamint a klinikai vizsgálatok díját a Sanofi-Genzyme, a LEO, a Roche, az AbbVie és a Pfizer. A szerzők a Kьhne Alapítvány kutatási projektjeinek anyagi támogatását jelzik.