Az autofágia "öncsonkítása", mint túlélési stratégia
Lenzen-Schulte, Martina; Zylka-Menhorn, Vera
Az orvostudomány Nobel-díja tiszteletben tartja az autofágia szabályozásának kutatását. Ennek az öntisztító folyamatnak a hibái neurodegeneratív betegségeket, rákot vagy megnövekedett fertőzési hajlamot eredményezhetnek.
Semmi sem veszik el a természetben: az élőlényekre, valamint az egész bioszférára jellemző folyamatok, amelyekben a kiindulási anyagok nagy része kinyerhető. Az emberi sejt egyik ilyen szabályozója az autofágia - egy újrahasznosító program, amely lehetővé teszi a sérült vagy helytelenül összehajtott fehérjék lebontását egész organellákig, majd újrafelhasználását.
Az autofágia jelenségét először az 1960-as években írták le; Sokáig csak egy kis kutatói közösség szentelte magát ennek a területnek. Ez az elmúlt években megváltozott. Ennek a fontos sejtfolyamatnak a fontosságát tükrözi a Nobel-díj Bizottság elismerése: a japán Yoshinori Ohsumi (71) tiszteletét teszi az autofágia mechanizmusainak felfedezéséért. Munkája "drámai módon megváltoztatta ennek a létfontosságú folyamatnak a megértését" - áll a Nobel-díjas bizottság közleményében.
Ohsumi az 1990-es évek elején az élesztősejtek (Saccharomyces cerevisae) döntő kísérleteivel kezdte. Akkor már ismert volt, hogy bizonyos organellák, a lizoszómák lebontják a sejtkomponenseket. A belga Christian de Duve 1974-ben már megkapta ezért a Nobel-díjat. Ő is kitalálta az autofágia kifejezést.
De csak Ohsumi munkájával derült ki, hogy mely folyamatok zajlanak pontosan és mennyire fontosak az emberi egészség szempontjából. Kifinomult kísérletsorozattal kimutatta, hogy 15 gén jelentős mértékben részt vesz az autofágiában. Kutatásai alapján leírta a jelek és fehérjék hálózatát, amelyek a folyamatot annak különböző szakaszaiban irányítják.
Sejtes újrahasznosítás: rendkívül összetett folyamat
Az újrahasznosítás magától értetődik a sejtek számára - a molekuláris hulladékot pontosan egy membrán csomagolja és újrahasznosítás céljából a lizoszómákba juttatja. Ebben a rendkívül bonyolult folyamatban (grafikusan) az a sejtkomponens, amely már nem látja el feladatát megfelelően, az autofagosómák belsejébe kerül. Ezek kettős membránnal rendelkező vezikulák, amelyek fehérjéket, lipideket, membránkomponenseket és teljes organellumokat (mitokondriumokat) zárnak le a sejtplazmából. Ezután az autofagoszómák a lizoszómákkal egyesülve autofagolizoszómákat képeznek, ahol a részecskéket savas hidrolázok bontják le, és bázikus építőköveiket újrahasznosítás céljából rendelkezésre bocsátják. Végül ez a mechanizmus segít egyensúlyban tartani a régi és az új sejtkomponensek termelését (sejtes homeosztázis).
Az autofágia folyamatosan aktív bazális szinten, de stresszes helyzetekben kifejezetten aktiválódik. Extrém helyzetekben, például súlyos sejtkárosodás esetén, akár apoptózis, akár az úgynevezett autofagosomális sejthalál - egy nem apoptotikus, programozott sejthalál - megindítható. Az autofágia tehát az egyes sejtek túlélésének biztosítására szolgáló mechanizmus, ugyanakkor a sérült sejtek öngyilkossági programja is a többsejtű szervezet túlélésének biztosítása érdekében. "Ezért könnyű megérteni, hogy a szabályozatlan vagy csökkent autofág aktivitás, amint azt feltehetően idős korunkban tapasztalhatjuk, óhatatlanul olyan sejtkatasztrófához vezet, amely számos betegségben megnyilvánul" - mondja Prof. Dr. rer. nat. Tassula Proikas-Cezanne a Tübingeni Egyetem Interfakultúra Sejtbiológiai Intézetéből (1). Ezek tartalmazzák:
- Rák (a tumor elnyomásának hiánya, a szabályozatlan sejthalál, a sérült organellumok eliminációjának hiánya),
- Neurodegeneratív plakkok felhalmozódása demencia betegségekben (károsodott intracelluláris fehérje lebontás),
- Izombetegségek (neuromuszkuláris szindrómák, myopathiák),
- Fertőző betegségek (az intracelluláris kórokozók zavart autofagosómális eliminációja),
- funkcionális májelégtelenség.
Az autofágia gátlása mint rákterápia
A rákkutatók évek óta fontosnak tartották az autofágia témája szempontjából. Ez elsősorban a tumorgenezisre vonatkozik. Az autofágia sokáig daganatelnyomó elvnek számított a szervezetben, mivel a daganat fejlődése összefüggött a sejtek autofágia-képességének elvesztésével. Az autofágiahiányos egereknél például spontán több daganat alakul ki (2).
Nyilvánvalóan ez különösen igaz a daganat fejlődésének korai szakaszára. Fejlettebb rosszindulatú daganatok esetén a működő autofágia lehetővé teszi, hogy maguk a rákos sejtek is nagyobb eséllyel éljenek túl. (3) Éppen ezért a tudósok a közelmúltban azt kutatták, hogy az autofágia folyamatai hogyan használhatók a rákterápia javítására, különösen a terápiával szembeni ellenállás leküzdésére.
Az autofágia különösen kedvezőtlen körülmények között segít, például olyan környezetben, ahol a tápanyagellátás csökken vagy a kedvezőtlen körülmények stresszbe hozzák a daganatos sejteket. Még beszélni lehet „programozott túlélésről” vagy „programozott túlélésről” az autofágia révén. A sérült organellákat eltávolítják a citoplazmából, és az új molekulák alapkomponensei ismét rendelkezésre állnak. Ez segít a rákos sejteknek még az agresszív kezeléseknek is ellenállni.
Az autofágia ma az egyik legfontosabb mechanizmusnak tekinthető, amely sok kemoterápia vagy sugárzás után gyakran kevés daganatsejtet képes helyreállítani. Ezek alkotják a visszafolyások tározóját. Vannak arra utaló jelek, hogy az autofagocitotikus folyamatok elősegítik az imatinib-meziláttal szembeni rezisztenciát a krónikus myeloid leukémia (CML) kezelésében. A HER2-pozitív emlőrák sejtjeinek a trasztuzumabbal szembeni rezisztenciája szintén részben autofagocitózisnak köszönhető (4,5). És nyilvánvalóan a ciszplatin petefészekrákban csökkenő hatása az autofágia hatásainak is köszönhető.
Vonzó az onkológiai gyógyszerfejlesztés szempontjából
De ha az autofágia megvédi a daganatos sejteket a stressztől, akkor az autofágia gátló vagy megelőző anyagok értékes szövetségesekké válhatnak a rákterápiában. Valójában nemrégiben számos olyan vizsgálatot indítottak, amelyekben az antifagocita szereket a kemoterápia kiegészítéseként tesztelik (6). Az egyik legismertebb autofágia-gátló a hidroxi-klórokin, amely blokkolja az autofagoszóma és a lizoszóma fúzióját. Ellenkező esetben malária profilaxisában, protozoális vagy antireumás szerként alkalmazzák.
Az autofágia gátlásának lehetőségét jelenleg számos klinikai terápiás vizsgálatban vizsgálják szilárd daganatok, például vastagbélrák, hörgősejtes karcinóma, melanoma és emlőrák esetében. In-vitro vizsgálatok már kimutatták, hogy a hidroxi-klorokin és a temsirolimus együttesen hatékonyabban megöli a melanoma sejteket. A hasnyálmirigy ductalis adenokarcinómáinak kemoterápiája, amelyet még mindig nehéz megközelíteni, szintén ösztönzést kap az autofágia elvéből (7). Ez valószínűleg a szájüreg daganataira is vonatkozik (8).
Az autofágia folyamataiba beavatkozó egyéb anyagok például a Vps34 és az ULK1 kináz gátlói, két enzim, amelyek a kritikus autofágia lépéseket katalizálják. Az is meglepő, hogy nagyon különböző terápiás szerek mutathatnak autofágia inhibitorokat. Ide tartozik a triciklikus antidepresszáns klomipramin vagy a verteporfin is, a makula degeneráció kezelésére használt gyógyszer. Időközben az új autofágia-gátlók célzott fejlesztése vonzó területté vált az onkológiai farmakológiában (6).
Az öntisztulási folyamatok kiemelkedő szerepet játszanak az agy egészségének megőrzésében. Mivel az idegsejtek, amelyek nem képesek lebontani az összetapadt fehérjéket, vagy hiányos mitokondriumok degenerálódnak. „Itt fontos szerepet játszanak a sejtes stresszhelyzetek, amelyek például gyulladásos folyamatok során vagy az öregedés során fordulnak elő. Ennek eredményeként a fehérjék keletkezhetnek, megváltozhatnak és egyre inkább oldhatatlan formában jelennek meg ”- mondja Prof. Dr. rer. nat. Christiane Richter-Landsberg, az Oldenburgi Egyetem Biológiai és Környezettudományi Intézete (9). Számos betegségben a genetikai hibák a fehérjék helytelen és fokozott előfordulásához is vezetnek, amelyek aztán lerakódnak.
Következmény: A lebontó rendszerek túlterheltek, már nincs elegendő kapacitásuk. De az is előfordulhat, hogy maga az autofág folyamat gyengül vagy zavart. "Az agysejtek hibás minőség-ellenőrzése és a fehérjebontó rendszerek károsodása hozzájárulhat a betegség folyamataihoz."
Szintén neurodegeneratív betegségek láthatók
A rákkutatáshoz hasonlóan azt is vizsgálják, hogy tud-e pozitív hatást gyakorolni a sejtek tisztulási folyamatára a neurodegeneratív betegségek kitörésének megakadályozása érdekében. Itt is vannak pozitív eredmények. Ezeket a vizsgálatokat főként sejttenyésztési modellrendszereken és olyan transzgénikus egereken végezték, amelyekre idegen genetikai anyag került, vagy amelyekben az autofágia szempontjából releváns gének kikapcsolódtak. „Ezekben az állatokban például gyakrabban fordultak elő ezek a tipikus fehérjecsomók, amelyek bizonyos anyagok segítségével újra eltávolíthatók az autofágia aktiválásával. Ugyanakkor ezek az állatok jobb tanulási és memóriakészségeket mutattak ”- mondta Richter-Landsberg.
Úgy tűnik, hogy az autofágia zavarai részben felelősek a Parkinson-kórért. Számos gén, mutáció és polimorfizmus vesz részt a betegség patogenezisében. A PARK2/Parkin és PARK6/PINK1 gének mutációi a betegség autoszomális recesszív vagy sporadikus juvenilis formájához vezetnek. A belőlük fakadó azonos nevű fehérjék csapatként működnek. Együtt jelzik a sérült mitokondriumokat úgy, hogy a mitokondrium felszínén egy csatornát jelölnek ki a kis fehérje ubiquitin. Ez a jelölés jelként szolgál a sejt számára a sérült organellák lebontására. Ha a PINK1 vagy a Parkin fehérje hiányzik egy mutáció miatt, ez a megsemmisítési mechanizmus megzavaródik - és elősegítik a Parkinson-kór kialakulását.
Klinikai jelentőségű lehet egy I. fázisú vizsgálat, amely a tirozin-kináz gátlóval, a nilotinibel készült, és amelyet 2015-ben mutattak be először az American Society for Neuroscience Chicagóban. A kísérleti tanulmányban a leukémia gyógyszer javította a kognitivitást, a motoros készségeket és a nem motoros funkciókat, például székrekedést a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél és a Lewy testű demenciát. A vizsgálat végén a kutatók pozitív változásokat találtak a releváns α-szinuklein, amiloid-β 40/42, valamint t-τ és p-τ fehérjékben a cerebrospinális folyadékban. Ez jelezheti a toxikus fehérjék eliminálódását az agyban.
A „helyes” adag meghatározó lehet ebben: Míg a krónikus myeloid leukémia kezelésében napi 800 mg-os dózis szokásos, a kísérleti vizsgálatban csak 150–300 mg-ot használtak fel. Nagy dózisban a nilotinib autofágiára kényszeríti a rákos sejteket, és ezáltal sejtpusztulást okoz. Alacsonyabb dózisban azonban úgy tűnik, hogy a hatóanyag csak körülbelül nyolc órán keresztül stimulálja az autofágia - mondja Dr. med. Charbel Moussa, a Georgetowni Egyetem Orvosi Központja. Ez az időszak elegendő ahhoz, hogy a sejteket megölés nélkül megszabadítsák az előtéttől (10).
A veleszületett és adaptív immunvédelem része
A fertőzéssel foglalkozó kutatók által végzett vizsgálatok azt is megerősítik, hogy az autofágia nem csupán a sejtek „hulladék-újrafeldolgozásának” egyik formája. A folyamatot mind a veleszületett, mind az adaptív immunvédelem fontos részének tekintik. Az autofágia egyik altípusa, a Xenoautophagy nagyon hatékony védekező mechanizmus a patogén csírákkal szemben, amely ezeket a csírákat elpusztítja - ideális esetben. Számos kórokozó azonban nemcsak azt tudja, hogyan lehet megkerülni ezt a védekezési mechanizmust, hanem azt is, hogy hogyan lehet felhasználni saját maguk számára. "A membrán által lekötött vezikulákat felhasználva biztonságos környezetet teremtenek a sejten belül, amelyben zavartalanul szaporodhatnak" - mondja dr. Scrima Andrea, az autofágia strukturális biológiájának junior kutatócsoportjának vezetője a Helmholtz Fertőzéskutató Központban (HZI). Bár jelenleg intenzív kutatás folyik, az autofágia kórokozók általi kiaknázásának szabályozásának alapvető mechanizmusairól és stratégiáiról továbbra sem magyarázható (11).
Nem utolsósorban az idei Nobel-díj miatt az autofágia-kutatás hatalmas lendületet fog tapasztalni - nemzetközi és országos szinten is. A Biokémiai és Molekuláris Biológiai Társaság (GBM) „Autophagy” vizsgálati csoportja 2015 áprilisa óta működik Németországban. Közreműködői szeretnék biztosítani, hogy ez a terület szilárdan rögzüljön a német kutatási környezetben.
Dr. med. Martina Lenzen-Schulte,
@ Irodalom az interneten:
www.aerzteblatt.de/lit4016
vagy QR-kódon keresztül.
Yoshinori Ohsumi Fukuokában született 1945-ben. 1974-ben doktorált a tokiói egyetemen, majd három évig a New York-i Rockefeller Egyetemen dolgozott. Ezután visszatért a tokiói egyetemre, ahol 1988-ban kutatócsoportot alapított. Az 1990-es évek elején megkezdte úttörő kutatását az élesztősejtekről. Ohsumi 2009 óta a Tokiói Műszaki Intézet professzora. Az idei nyertes nyíltnak, alázatosnak és melegszívűnek számít.
Volker Haucke, a Leibniz Molekuláris Farmakológiai Intézet igazgatója szerint ez "régóta esedékes volt". A japán megelőzte korát.