Az elhízásra való hajlam a genom és a környezet kölcsönhatása Max Planck Társaság
bevezetés
A túlsúly és az elhízás hatalmas kihívást jelent modern társadalmunk számára: Néhány évvel ezelőtt, amely jelenség elsősorban a fejlett ipari országokban volt megfigyelhető, ez a tendencia most a feltörekvő országokban is terjed. A legfrissebb becslések szerint körülbelül 1,4 milliárd embernek van túlsúlya, és ezeknek mintegy harmada már elhízottnak számít (Egészségügyi Világszervezet). Az elhízás számos mellékhatása nem meglepő, például: B. 2. típusú cukorbetegség, szív- és érrendszeri betegségek és stroke [2]. A kóros elhízás ugyanakkor bizonyos rákos megbetegedések rizikófaktorát is képviseli, sőt feltehetően neurodegeneratív betegségeknek, például az Alzheimer-kórnak kedvez [3]. Ennek következtében nemcsak az egyéni életminőség csökken, hanem a betegellátásnak is hatalmas költségei vannak, amelyek még egy nagy gazdaságban is jelentős pénzügyi terhet fognak hagyni [4].
Genetikai hajlam vagy életmód?
Mi az oka az elhízás folyamatos növekedésének a lakosságban? Egyes gének kódoló szekvenciájában bekövetkező egyedi változások (mutációk) a gén által kódolt fehérje funkciójának elvesztéséhez vezethetnek (a funkciós mutáció elvesztéséhez). A zsírsejtek által kiválasztott és a jóllakottság érzetét kiváltó hormon, a leptin funkciójának elvesztése óhatatlanul súlyos elhízáshoz vezet, amelyet kezeletlenül még gyermekkorban is halálhoz vezethet [3]. Lehetségesek-e a monogén hatások (az egyes génekből származó) elhízás ilyen formái felelősek a túlsúlyos emberek százalékos növekedéséért a populációban?
Az Egyesült Államokban az 1970-es évek eleje óta gyűjtött felmérések egyértelműen azt mutatják, hogy a túlsúlyos és elhízott emberek aránya a népességben az 1980-as évek eleje óta folyamatosan növekszik (1. ábra). Azonban a monogén elhízáshoz vezető mutációk nagyon ritkán okozzák az elhízást az embereknél. Ezenkívül a genom ezen változásai generációk óta öröklődnek, így a súlyos elhízás ritka esetei az 1970-es évek előtt ismertek voltak.
Az egyre gyakoribb elhízásnak ezért más oka is lehet. A jelenlegi ismeretek szerint megváltozott életkörülményeink jelentik a probléma magját [4]. Az ülő élet, az irodai munka, az autó mobilitása, a testmozgás hiánya, valamint az energiadús és ízletes ételek folyamatos túlkínálata jellemzi mai társadalmunkat. Ezért nem meglepő, hogy az 1970-es évek a gyorsétteremipar diadalmenetének kezdetét és a népesség súlygyarapodásának kezdetét jelentették.
1. ábra: Az elhízottak aránya (testtömeg-index> 30 kg/m 2) az USA lakosságában. elhízott: elhízott
2. ábra: Az elhízással járó ismert génlokuszok összefoglalása, jelentősen megváltozott testjellemzőik alapján. Míg egyes polimorfizmusok csak egy vagy néhány testtömegjellemzőhöz kapcsolódnak, az FTO variánsok a megnövekedett BMI-vel, a testzsír százalékkal, a csípő kerületével és általában az elhízással.
A zsírtömeg és az elhízással összefüggő fehérje (FTO)
Kiváltja a polimorfizmusok statisztikailag nagyon szignifikáns asszociációja az ember első intronjában, különböző etnikai csoportokban reprodukálva FTO-A túlsúlyos gén a tudósok az FTO fehérje tanulmányozásának szentelték magukat. Mi a molekuláris funkciója? A test mely szerveiben fejeződik ki, vagy ezek közül mely szervekben vagy sejtpopulációkban végez fontos feladatot? Hogyan szabályozzák a kifejezését? Kérdések, amelyek csak a célzott genetikai manipulációval kezelhetők FTO lehet válaszolni.
Míg az FTO fehérje eddig kevéssé ismert vesztesége az emberi test minden sejtében pusztító következményekkel jár az érintett betegek fejlődésére és túlélésére, a Fto egerekben egy komplex fenotípusra, amelyet többek között megnövekedett posztnatális halálozási arány, kisebb testméret, csökkent zsír- és sovány tömeg, megnövekedett energiafogyasztás csökkent testmozgással és fokozott szimpatikus tónus [5]. Ez megerősítette azt a feltételezést, hogy az FTO szerepet tölt be az energia homeosztázisában, az energia költségvetés egyensúlyában. Ennek a fenotípusnak a bonyolultsága miatt azonban a molekuláris hatásmechanizmusok vagy az érintett szabályozási mechanizmusok pontosabb korlátozása nem volt lehetséges.
Az FTO molekuláris funkciója
Az FTO fehérje demetiláz, és mint ilyen képes in vitro távolítsa el a különböző nukleotidok különböző metilációs módosításait. In vivo eddig 6-metiladenozin az mRNS-ben (messenger RNS) szubsztrátként megerősítve [9]. Az 1970-es évek óta ismert, ez a módosítás az FTO enzimatikus funkcióját tekintve újból érdeklődik. Elemzés Fto-A hiányos egerek azonban azt mutatták, hogy az FTO csak az összes módosított átirat egy részhalmazát képes demetilezni [8]. Az FTO feltehetően a demetilázok családjába tartozik, amelyek mindegyike rendelkezik a cél transzkriptumok bizonyos részhalmazával és esetleg bizonyos sejtpopulációkra szakosodott.
Annak ellenére A 6-metiladenozin több mint 30 éve ismert, ennek a módosításnak a következményei nagyrészt ismeretlenek. A közelmúltban azonban a tudósok ezt kimutatták Bizonyos fehérjék által felismert 6-metiladenozinnal módosított mRNS-ek, az úgynevezett feldolgozó szervek egy cellán belül szállítják és ott lebontják [10]. Tehát a metiláció befolyásolja a genetikai információ hordozómolekuláinak élettartamát, amelyek tervként szükségesek az összes fehérje termeléséhez egy sejtben.
ban,-ben Fto-hiányos egérmodell, ez valóban úgy tűnik. Az agyszövet metilációs állapotának elemzése azt mutatta, hogy a vad típusú kontrollhoz képest körülbelül 1500 transzkriptum túlzottan metilált a demetiláz FTO hiánya miatt [8]. Ebben az esetben a legtöbb átirat olyan fehérjéket kódolt, amelyek a neuronális jelátvitelben feladatot vállalnak, és egyes esetekben szintén fontos elemei a dopaminerg szinapszisnak. Ezek között szerepelt a 3-as típusú dopamin receptor, egy G-fehérjéhez kapcsolt káliumcsatorna (GIRK2) és az NMDA 1 típusú receptorok, amelyek a megfelelő fehérjék szintjén Fto-a hiányos egerek szabályozása alacsonyabb [8]. Különösen a 3-as típusú dopaminreceptor csökkent mennyisége és a 2-es típusú G-fehérjéhez kapcsolt káliumcsatorna nyújt elfogadható magyarázatot a 2-es típusú és a 3-as típusú dopamin által csökkent Fto-hiányos egerek.
Meg kell nézni, hogy ez a molekuláris funkció az FTO egyetlen feladata, hogy a különböző transzkriptumok a különböző sejtpopulációkban a demetiláz FTO célpontjai-e, és hogy A 6-metiladenozin az egyetlen marker az mRNS-átírások lebontására.
Embertől egérig és vissza emberig?
Az egérmodellben megszerzett ismeretek mennyiben vihetők át az emberekre? Mivel a polimorfizmusok az emberben FTO-A génnek nincs közvetlen hatása az FTO fehérje működésére, erre a kérdésre nehéz választ adni. Míg a genetikai rágcsáló modellek általában egyértelmű állapotot írnak le (egy fehérje elvesztése vagy túlzott előfordulása), egyelőre nem tudni, hogy az egyes nukleotidváltozások milyen hatással vannak az FTO mRNS vagy fehérje mennyiségére, és ha igen,.
Ezen alapkutatás nagy értéke más megállapításokban is rejlik. Az a tudat, hogy az FTO fontos a dopaminerg sejtekben, új kutatási kérdéseket vet fel. A dopaminerg rendszer működési zavarai nemcsak étkezési rendellenességekkel, hanem többek között skizofréniával, depresszióval, impulzivitással és addiktív viselkedéssel is társulnak. Így a FTO-A génvariációk a már kialakult viselkedési paradigmák segítségével kiterjeszthetők ezekre és hasonló klinikai képekre is. Lehetővé teszi az elhízással járó FTO-variációk és a dopaminerg rendszer működési zavaraihoz kapcsolódó ismert kockázati allélek egyidejű vizsgálatát is: A cél a lehetséges szinergikus vagy kölcsönösen kompenzáló gén-gén kölcsönhatások azonosítása. Ezek a kísérletek lehetnek az első lépés a súlygyarapodásra való hajlam megértése felé, és nyomokat adhatnak a genomunk és a környezetünk közötti kapcsolatról.