Az emberi elhízás génjeinek azonosítása a fejlesztési szempontokra összpontosítva

Menedzsment: Prof. Dr. Anke Hinney
Intézet: Gyermekek és serdülők pszichiátriai, pszichoszomatikus és pszichoterápiás klinikája, LVR Klinika, Duisburg-Essen Egyetem
Honlap: www.uni-due.de/zmb/members/hinney

Az alprojekt célja az elhízásra hajlamosító genetikai variánsok azonosítása gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél. Ebben az alprojektben a géneket főleg a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) segítségével azonosították. A mai napig csaknem negyven gén és génhelyzet ismert, amelyek befolyásolják a testtömeget. Minden egyes génváltozatnak csak kis súlyhatása van (1. ábra).

elhízás

1. ábra: Hatásbecslések a testtömeget befolyásoló génhelyekre, amelyeket a genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) metaanalízisével azonosítottak. A génrövidítés az SNP által azonosított régiót jelenti. A sáv feletti százalékok a kockázati allél gyakoriságát mutatják. X tengely: szürke: európai népesség; Speliotes és mtsai., Nat Genet. 2010; fehér: ázsiai lakosság; Wen és mtsai. Nat Genet. 2012, Okada et al. Nat Genet. 2012; fekete: rendkívüli elhízás gyermekeknél és serdülőknél; Scherag és mtsai. PLoS Genet. 2010, Bradfield és mtsai. Nat Genet. 2012.

Ezzel szemben vannak olyan ritka mutációk, amelyeknek különösen súlyos következményei vannak. Az esseni munkacsoport be tudta mutatni, hogy azok az emberek, akik funkcionálisan releváns mutációkat hordoznak az MC4R génben, átlagosan 15 (férfiak) és 30 kg (nők) súlyosabbak (Dempfle et al., J Med Genet. 2004). Az MC4R gén egy olyan receptort kódol a hipotalamuszban, amely központi szerepet játszik az energia homeosztázis szabályozó hurokban (2. ábra).

2. ábra: Energia homeosztázis-szabályozó hurok a hipotalamuszban (Barsh & Schwartz, Nature 2002 alapján). A ghrelin felszabadul a gyomorból, és aktiválja a ghrelin receptort (GHSR) az AGRP/NPY neuronokban (narancssárga). A zsírszövet felszabadítja a leptint, amely csökkenti az AGRP/NPY idegsejtek jelátviteli aktivitását a ghrelin antagonistájaként. A leptin a leptin receptoron (LEPR) keresztül aktiválja a sárga POMC/Cart neuronokat is. Az AGRP/NPY és a POMC/Cart idegsejtek között kölcsönös szabályozás zajlik a melanokortin 3 (MC3R) és az Y neuropeptid (Y1R) receptorain keresztül. Ezenkívül mindkét idegsejt aktiválja a melonocortin 4 receptort (MC4R) a downstream neuronokban (piros). Ezek a jóllakottság érzésén keresztül befolyásolják az elfogyasztott étel mennyiségét és a testtömeget.

Végeztük az első GWAS-t a korai kezdetű elhízás ellen. A chip-alapú technológiák segítségével 500 000 génváltozatot lehetett elemezni 487 rendkívül elhízott gyermeknél és serdülőnél, valamint 442 egészséges, karcsú kontrollnál (Hinney et al., 2007). Az ebben a folyamatban azonosított „zsírtömeg és az elhízáshoz kapcsolódó gén” számos független tanulmányban megerősítést nyert, és a legjobban tanulmányozott elhízási poligénnek számít. Ezenkívül elvégezték a világ első, elhízásra vonatkozó családi alapú GWAS-ját, 705 rendkívül elhízott gyermeknél és mindkét szülőnél legfeljebb 1 000 000 génváltozatot vizsgáltak. Mivel a leírt génvariánsoknak csak kicsi a súlyhatása, fontos ezeket a megállapításokat (a lehető legnagyobb) független kollektívákban megerősíteni. Ezért az elhízási hálózat adatai (TP1 és WB2 a TP15-tel) különböző nemzetközi konzorciumokba áramlottak:

(a) A GIANT (ANthropometric vonások genetikai vizsgálata) konzorciumban kb. 250 000 ember génváltozatát elemezték (kb. 35 000 minta az elhízási hálózatból). 32 olyan génhelyet azonosítottak (köztük 18 korábban ismeretlen helyet), amelyek befolyásolják a testtömeg-szabályozást, a megfelelő génvariánsokkal külön-külön és kombinációban képezve a súlykülönbségeket 130 g és 1,5 kg között (Speliotes et al., Nat Genet. 2010) . Ha csak ennek a 250 000 embernek a súlyeloszlásának szélsőségeit vesszük figyelembe, vagyis azt az 5% -ot, amelynek a legmagasabb és a legalacsonyabb a BMI (testtömeg-index), akkor további hét elhízással járó génhely található (Berndt et al., Nat Genet . 2013).

(b) Ezenkívül az EGG (Early Growth Genetics) konzorcium a világ minden tájáról származó kollégáival együtt két új örökletes tényezőt fedezett fel a korai nyilvánvaló elhízás szempontjából. Ez az elemzés 5530 elhízott gyermek és serdülő adatait (BMI? 95. életkor- és nemspecifikus percentilis, ebből 705 családminta ebből az NGFN-Plus hálózatból) és 8318 normál testsúlyú kontroll (BMI) adatait tartalmazta