Az idegi glükózfelvétel szabályozási mechanizmusai Max-Planck-Gesellschaft
bevezetés
Az elhízás és a kapcsolódó másodlagos betegségek (pl. Szív- és érrendszeri betegségek és diabetes mellitus) mára elérték a járvány mértékét. Világszerte több mint egymilliárd túlsúlyos felnőtt él, akik közül legalább 300 millió elhízott [1]. Míg 1980-ban az elhízás (más néven elhízás) világszerte 4,8, a nőknél 7,9 százalékos volt, 1980-ban az utóbbi három évtizedben majdnem megduplázódott (a férfiaknál 9,8, míg a nőknél 13,8 százalék). Nők, 2008) [2]. Az elhízás tehát társadalmunk egyik legnagyobb társadalmi, orvosi és gazdasági kihívása (1. ábra).
1. ábra: Elhízás (BMI ≥ 30 kg/m2) prevalenciája férfiaknál és nőknél 1980-ban és 2008-ban. * Felső jövedelem. A BMI vagy a testtömeg-index a testsúlyt a testmérethez viszonyítva állítja be.
Néhány éve az elhízás kutatása egyre inkább az agyra összpontosít. Az emberek testtömeg-indexével (BMI) összefüggő gének vizsgálata azt mutatja, hogy e gének többsége felelős az agy metabolikus folyamataiért [3]. Ezenkívül számos örökletes anyagcsere-betegség, amelyek az egyes gének változásain alapulnak, és túlsúlyhoz és elhízáshoz vezetnek, azt mutatják, hogy az érintett gének szinte kizárólag az agy idegsejtjeiben aktívak. B. szabályozza az ételbevitelt [4].
Az idegsejtek (neuronok) működésük fenntartása a glükóztól függ, az agy metabolizmusa pedig a vér megfelelő glükóztranszportjától függ. Erre a célra speciális transzportfehérjék látják el az agyat glükózzal, a legfontosabb energiahordozóval. A GLUT1 transzportfehérje a vér-agy gát érrendszeri sejtjein helyezkedik el, amely biztosítja a glükóz transzportját a vér-agy gáton keresztül. Ebben a glükóz transzporterben bekövetkező változások az idegműködés jelentős károsodásához vezethetnek. Ha a GLUT1 funkciója korlátozott, mint a GLUT1 hiány szindrómában, ez agyi rohamokban, pszichomotoros fejlődés késésben és komplex mozgászavarokban nyilvánul meg [5].
A magas zsírtartalmú étrend hatása az idegi glükózfelvételre
A magas zsírtartalmú étrend gyorsan a test energia- és glükózegyensúlyának tartós károsodásához vezethet [6]. Állatkísérletekben a tudósok be tudták mutatni, hogy még egy rövid távú, magas zsírtartalmú étrend is drasztikusan csökkenti a vér-agy gáton a GLUT1 glükóz transzportert. Mindössze három nappal a zsírtartalmú étrend megkezdése után a GLUT1 mennyisége akár 50 százalékkal is csökkent. Emissziós komputertomográfia, képalkotó módszer segítségével meghatározták az agyi anyagcsere mennyiségi értékeit. A mérések a glükózfelvétel jelentős csökkenését mutatták, különösen azokon a területeken, amelyek felelősek az energia homeosztázis szabályozásáért (2. ábra).
2. ábra: A csökkentett glükózfelvételű régiók reprezentatív illusztrációja háromnapos zsírtartalmú étrend után. A kék-fehér területek olyan specifikus régiókat mutatnak, amelyeknél jelentősen csökkent a glükózfelvétel.
További kutatások kimutatták, hogy a telített zsírsavak fokozott szintje, mint pl B. palmitinsav, akutan károsította az érsejtek glükóz transzportját. Érdekes módon a vér-agy gáton lévő GLUT1 mennyisége egy hónap után normalizálódott.
A VEGF, mint az idegi glükóz egyensúly szabályozója
Annak tesztelésére, hogy a vér-agy gáton a GLUT1 csökkenése a VEGF fokozott felszabadulásához vezet-e, függetlenül a magas zsírtartalmú étrendtől, a kutatók egérmodellt alkalmaztak, amelyben specifikusan csökkenteni tudták a GLUT1-et a vér-agy gát érrendszeri sejtjeiben. . Megállapították, hogy csak néhány nappal a GLUT1 glükóz transzporter kikapcsolása vagy mennyiségének csökkentése után a szérum VEGF szintje emelkedett.
Vaszkuláris sejteket tartalmazó sejttenyésztési rendszerben a kutatók ezután megmutatták, hogy a VEGF képes megfordítani a palmitinsav által okozott glükóztranszport csökkenését. A magas zsírtartalmú étrendben rekombináns VEGF-et kapott egereket képalkotással is megvizsgáltuk. Ezen beavatkozás révén in vivo, vagyis az élő állatban a glükóz felvételének normalizálása az agyban elérhető. Ez azonosította a VEGF jelátviteli utat, mint fontos szabályozó mechanizmust az agy glükózfelvételében.
Az elmúlt években bebizonyosodott, hogy az Alzheimer-kór szorosan összefügg az agy glükóz metabolizmusával [9]. A VEGF e betegségre gyakorolt hatásának vizsgálatához makrofág-specifikus VEGF knockout egereket kereszteztek egerekkel, amelyek genetikailag hajlamosak voltak az Alzheimer-kórra. Ezek az Alzheimer-kór egerek hordozzák az Alzheimer-kórral összefüggő gének humán variánsait, konkrétan a presenilin-1-et és az amiloid prekurzor fehérjét (APP). Viselkedési kísérletek azt mutatták, hogy a keresztezett egerek utódai még az Alzheimer-kór tüneteinek megjelenése előtt súlyos kognitív deficitben szenvedtek. Ezen egerek agyának alaposabb vizsgálata után a tudósok jelentősen megemelkedett markerekre bukkantak az agyszövet gyulladásának, az ideggyulladásnak. A makrofágok által termelt VEGF tehát meghatározó tényező az Alzheimer-kórral kapcsolatos kognitív rendellenességek szabályozásában.
Az önző agy?
A neurális glükóz metabolizmusának szabályozatlansága messzemenő következményekkel jár az egész testre nézve. A szimpatikus idegrendszer aktiválásával az agy gátolja az inzulin szekrécióját a hasnyálmirigy béta sejtjeiben, és ezáltal megakadályozza az (inzulinfüggő) glükózfelvételt az izom- és zsírszövetben [10]. Ezzel a lépéssel az agy biztosítja, hogy a glükózt elsősorban a saját neuronális anyagcseréjéhez használják fel. A zsírban és telített zsírsavakban gazdag étrend akutan csökkenti a glükózfelvételt a vér-agy gáton, majd az agy ezt megpróbálja ellensúlyozni a gyulladásos sejtek, a perivaszkuláris makrofágok fokozott VEGF-felszabadulásával. Hosszú távon ez krónikus, szubakut gyulladásos reakciókhoz vezethet, amelyek az elhízással kapcsolatos szövődményeket jellemzik.
Összefoglalva megállapítható, hogy még egy rövid távú, magas zsírtartalmú étrend is az anyagcsere gyors és tartós változásához vezet. A bemutatott eredmények az agy akut anyagcsere-szabályozásának jobb megértéséhez vezetnek, és bemutatják az elhízás másodlagos betegségei újszerű terápiáinak kidolgozásának lehetséges kiindulópontjait.