Az orvosi Nobel-díj A hepatitis C vírust betiltották a vérben
Eckert, Nadine; Lenzen-Schulte, Martina; Zylka-Menhorn, Vera
Az orvosi Nobel-díjat idén három tudós kapja, akik döntő mértékben hozzájárultak a hepatitis C elleni küzdelemhez. Felfedezéseik utat nyitottak a biztonságos vértartalékok és egy hatékony terápia előtt, amely reményt ad a teljes felszámolásra.
Harvey J. Alter amerikai kutatót, Nagy-Britanniában született és most Kanadában élő Michael Houghton professzort, valamint az Egyesült Államokban dolgozó Charles M. Rice professzort elismerték a hepatitis C vírus (HCV) azonosításában való közreműködésükért.
Az 1960-as évekig a vérátömlesztés jelentős egészségügyi kockázattal járt. A betegek legfeljebb 30 százalékánál alakult ki krónikus hepatitis a transzfúzió után. A fertőzés kockázatát csak részben csökkentette a hepatitis B vírus (HBV) felfedezése és az azt követő vérvizsgálatok.
A hepatitis C vírus bizonyítéka feltárta a krónikus hepatitis fennmaradó eseteinek okát, és lehetővé tette olyan vérvizsgálatok és új gyógyszerek kifejlesztését, amelyek immár több millió életet mentettek meg.
A hepatitis okozta betegség terhe
A vírusfertőzések a hepatitis fő okai, még akkor is, ha egyeseket alkoholfogyasztás, környezeti toxinok vagy autoimmun betegségek okoznak. Az Egészségügyi Világszervezet legutóbbi globális Hepatitis-jelentése szerint 2015-ben világszerte 257 millió ember volt krónikus HBV-fertőzésben és 72 millió ember krónikus HCV-fertőzésben (1). 2015-ben több mint 1,3 millió ember halt meg krónikus HBV- vagy HCV-fertőzés következtében - 63 százalékkal több, mint 1990-ben, elsősorban a HCV-fertőzések növekedése miatt. A halálozások száma tehát összehasonlítható a tuberkulózissal, és lényegesen magasabb, mint az AIDS.
A szennyezett vízzel vagy étellel átvitt hepatitis A 114 millió esetben okozott akut hepatitist. Már az 1940-es években nyilvánvalóvá vált, hogy a fertőző hepatitisnek két fő típusa létezik. Az első változatnak, a hepatitis A-nak általában nincs hosszú távú hatása a betegre.
A második változat a hepatitis B, amelyet a vér és a testnedvek továbbítanak, és sokkal súlyosabb veszélyt jelent az egészségre, mivel krónikus betegséghez, végső soron májcirrózishoz és májrákhoz vezet. A hepatitis B alattomosnak tekinthető, mert különben az egészséges emberek éveken át észrevétlenül fertőződhetnek, mielőtt súlyos szövődmények jelentkeznének.
Az a felfedezés, miszerint a vér által terjedő hepatitist egy vírus okozza - amelyet később hepatitis B vírusnak hívnak - elnyerte az 1976-os fiziológiai vagy orvosi Nobel-díjat.
Abban az időben Harvey J. Alter az Egyesült Államok Országos Egészségügyi Intézetében a vérátömlesztett betegek hepatitisének előfordulását vizsgálta. Kiderült, hogy annak ellenére, hogy a HBV vérvizsgálata már lehetséges, sok betegnél transzfúzió után is hepatitis alakult ki (2). A hepatitis A tesztjeit is ekkor fejlesztették ki. Lehetővé tették a hepatitis A kizárását mint a megmagyarázhatatlan hepatitis esetek lehetséges okát transzfúzió után.
Annak idején nagy aggodalomra ad okot, hogy a vérátömlesztett betegek jelentős részénél ismeretlen fertőző ágensből alakult ki hepatitis. Alter és munkatársai végül be tudták mutatni, hogy a betegség a hepatitisben szenvedő betegek vérével átterjedhet a csimpánzokra - az egyetlen másik gazda az emberen kívül (3). További vizsgálatok megerősítették, hogy az ismeretlen kórokozónak vírusnak kell lennie. A titokzatos betegség, amelyet Alter szisztematikus kutatásaival meghatározott, végül nem-A-nem-B hepatitiszként vált ismertté.
A hagyományos technikák kudarcot vallottak
Az új vírus azonosítása elsőbbséget élvez. Minden hagyományos detektálási technikát alkalmaztak, de a vírus még egy évtizedig megúszta az izolációt. Ezután az idén elnyert második Nobel-díjas játékba lépett: Michael Houghton, aki akkoriban a Chiron gyógyszergyárnál dolgozott, és csapata nekilátott a vírus genetikai szekvenciájának komplex elkülönítésére. A fertőzött csimpánzok véréből izolált DNS-fragmenseket cDNS-könyvtárba állították össze. Tudták, hogy e töredékek többsége magából a majomgenomból származott volna. De azt is feltételezték, hogy legalább némelyikük ismeretlen vírusból származhat. Annak a feltételezésnek az alapján, hogy a hepatitisben szenvedő betegek vérében ellenanyagoknak kell lenniük a kérdéses vírus ellen, a betegek szérumát alkalmazták a klónozott vírus DNS-fragmenseinek azonosítására. Kiterjedt keresés után végül találtak egy pozitív klónt (4).
További munka kimutatta, hogy ez a klón a Flavirus nemzetséghez tartozó új RNS vírusból származik, amelyet végül hepatitis C vírusnak neveztek. Az a tény, hogy a krónikus hepatitisben szenvedő betegek vérében ellenanyagok vannak, határozottan arra utal, hogy a vírus a keresett kórokozó.
A hepatitis C vírus felfedezése döntő fontosságú volt, de a puzzle egyik darabja hiányzott. Ezt a harmadik díjas, Charles M. Rice, a St. Louis-i Washingtoni Egyetem tudósa biztosította. Arra a kérdésre válaszolt, hogy a hepatitis C vírus önmagában képes-e kiváltani a hepatitist? Az egyéb RNS-vírusokat is kutató munkacsoportokkal egy időben Rice a HCV-genom végén egy olyan régióra lett figyelmes, amelyet korábban nem írtak le. Úgy gondolták, hogy ez a régió fontos lehet a vírusreplikáció szempontjából. Rice genetikai variánsokat is megfigyelt a vírusizolátumokban, és feltételezte, hogy némelyikük megzavarhatja a vírusreplikációt.
A géntechnológia segítségével Rice létrehozta a hepatitis C vírus RNS-variánsát, amely tartalmazta a vírusgenom újonnan meghatározott régióját, de hiányzott az inaktiváló mutációktól. Amikor ezt az RNS-t injektálták a csimpánzok májába, vírusok detektálhatók az állatok vérében, és olyan patológiás változások alakultak ki náluk, amelyek hasonlóak voltak a krónikus betegségben szenvedő emberekéhez. Ez volt az utolsó bizonyíték arra, hogy a HCV önmagában okozhatja a transzfúzióval összefüggő hepatitis megmagyarázhatatlan eseteit (5).
A Nobel-díjas bizottság a díjazottak által tett felfedezéseket mérföldkőnek tekinti a vírusos megbetegedések elleni folyamatos küzdelemben. Felfedezéseiknek köszönhetően ma már nagyon érzékeny vérvizsgálatok vannak a vírusra, és ezek gyakorlatilag felszámolták volna a transzfúzióval kapcsolatos hepatitist a világ számos részén.
A vírustól a terápiáig
Az idei Nobel-díjasok felfedezései lehetővé tették a hepatitis C elleni vírusellenes gyógyszerek gyors fejlesztését is. Ma először lehetséges a betegség gyógyítása, ami reményt ad a hepatitis C vírus teljes felszámolására a világon.
Ennek a kórokozónak az azonosítása volt az elmúlt évek egyik legfontosabb terápiás forradalmának sarokköve. De ez önmagában nem volt elég. "A kiválasztott nyertesek mellett ki kell emelni Bartenschlager professzort is" - mondja Prof. Dr. med. Stefan Zeuzem, a frankfurti Egyetemi Klinika 1. orvosi klinikájának igazgatója, a Deutsches Дrzteblatt. "Az általa kifejlesztett replikonrendszer volt a döntő lépés a hepatitis C terápiáját forradalmasító gyógyszerek kifejlesztésében" - magyarázza a hepatológus, kifejtve a Heidelberg-kutató fontos hozzájárulását.
A hepatitis C prevalenciáját 0,3–0,5 százalékra becsülik (6). A betegség a fertőzések mintegy 50-70 százalékában krónikus lefolyású. A májcirrózis három évtized alatt körülbelül minden ötödikben, minden harmadikban HCV-vel fertőzött embernél alakul ki. A társult cirrhosisban szenvedő betegek 3-6 százalékának számítania kell a májsejtes karcinóma (HCC) kialakulására. Évente körülbelül 700 000 ember hal meg világszerte olyan HCV-szövődmények következtében, mint a cirrhosis vagy a hepatocelluláris carcinoma.
Elképzelhető a felszámolás
Ezeket a prognózisokat végleg megváltoztatta a modern hepatitis C vírusellenes szerek - közvetlen vírusellenes szerek vagy DAA-k - kifejlesztése. A hepatitis C vírus példa arra, hogy egy kórokozót nem kell oltással legyőzni. A sikeres hepatitis B oltással ellentétben nincs megfelelője a HCV-nek. Csak a gyógyszeres terápia volt a felelős az áttörésért és azért, hogy láthassa, hogy a felszámolás célja közeledik.
A WHO elkötelezett amellett, hogy 2030-ig felszámolja ezt a fertőzést (7). De ez talán túl ambiciózus cél. Az Európai Májkutatási Szövetség (EASL) nemrégiben arra figyelmeztetett, hogy a fő kockázati csoportnak nagyobb támogatásra van szüksége (8). Ezek jelenleg drogosok: az összes HCV-fertőzés 8,5 százaléka a drogosok körében fordult elő az elmúlt tizenkét hónapban. Ezért a fertőzés fenntartható elsajátításához elengedhetetlen, hogy ennek a csoportnak hozzáférést nyújtsunk a vizsgálatokhoz, majd jobb hozzáférést kapjunk a hatékony terápiás szerekhez.
A kockázati csoportok korábban különbözőek voltak. „Nem szabad megfeledkeznünk arról, hogy sokáig a hepatitis C fenyegetés volt, amely bárkit érinthet, akinek vérre vagy vérkészítményre van szüksége. Ez lehet rutinszerű szívműtét vagy baleset utáni műtét ”- emlékeztet a frankfurti hepatológus. A "berni hősök" hepatitiszük miatt bekerültek az kórtörténetbe is. 1954-ben a német labdarúgó-válogatott több játékosának sárgasága volt. A Deutsches Дrzteblatt nyomai után kutatva kiderült, hogy valószínűleg HCV-vel fertőződtek meg. A mai napig feltételezik, hogy a játékosokat szennyezett vérkészítményekkel kezelték-e (9).
A HCV akkor még nem volt ismert. Ezeknek a hepatitiseknek a "Non-A-Non-B-Hepatitis" címkét adták, mielőtt a HCV-t azonosították. Az első nem-A-nem-B hepatitis elleni terápiák több éven át folytak interferonkészítményekkel. A vírus azonosításakor még mindig az interferon volt az egyetlen megközelítés a HCV ellen.
A terápiás sikerek kiválóak
Végül az áttörést a proteázinhibitorok jelentették, amelyeket először interferonnal kellett kombinálni. „Sokáig vitatták, hogy lehet-e még hepatitisz C terápia interferon nélkül. Egyesek úgy gondolták, hogy ez soha nem működhet, de a modern, specifikus, közvetlen vírusellenes szerekkel végzett terápia kifejlesztése megmutatta, hogy ez lehetséges "- mondja Zeuzem, a fontos hepatitis C felszámolásának fontos lépését ismertetve.
Időközben a terápiát általában két specifikus inhibitor kombinációjával hajtják végre. Az ellátás-felmérés kezdete Németországban „rögös” volt, amint azt a Deutsches Дrzteblatt egyik vezércikkében elmondták. Az IQWiG kezdetben a túlélés végpontjára koncentrált. Ez csak hosszú évek után bizonyult hasznosnak. Hosszú és intenzív megbeszélésekre volt szükség a „tartós virológiai válasz” helyettesítő paraméter felismerése előtt.
„Jelenleg három gyógyszert engedélyeztek Németországban, amelyek közül kettő pangenotípusosan hatékony az összes hepatitis C genotípus ellen, az egyik elsősorban a HCV 1b genotípus ellen. Ez lehetővé teszi gyakorlatilag az érintettek megbízható kezelését nyolc-tizenkét héten belül ”- hangsúlyozza Zeuzem. "A modern orvostudományban alig van olyan fejlődés, amely ilyen sikertörténetet képviselne."
Nadine Eckert, Martina Lenzen-Schulte, Vera Zylka-Menhorn
Irodalom az interneten:
www.aerzteblatt.de/lit4120
vagy QR-kódon keresztül.
Harvey J. Alter New Yorkban született 1935-ben. Orvostudományt tanult a Rochesteri Egyetem Orvostudományi Karán, és orvosi szakemberként tanult a Strong Memorial Kórházban és a Seattle-i Egyetemi Kórházakban. 1961-től a Nemzeti Egészségügyi Intézetben (NIH) dolgozott. Több évet töltött a Georgetown Egyetemen, majd 1969-ben visszatért az NIH Klinikai Központ Transzfúziós Orvostudományi Osztályára vezető nyomozóként.
Michael Houghton Nagy-Britanniában született. PhD fokozatát a King's College Londonban szerezte 1977-ben. Szakmai karrierjét a G. D. Searle & Company-nál kezdte, mielőtt 1982-ben a kaliforniai Emeryville-i Chiron Corporation-be költözött. 2010-ben az Alberta Egyetemre költözött, ma a kanadai virológia kiválósági kutatási elnöke és Li Ka Shing a kanadai egyetem virológia professzora.
Charles M. Rice Sacramentóban született 1952-ben. PhD fokozatát 1981-ben a Kaliforniai Műszaki Intézetben szerezte, ahol 1981 és 1985 között posztdoktor volt. 1986-ban a St. Louis-i Washington Egyetem Orvostudományi Karán kezdte kutatócsoportját, 1995-ben rendes professzorrá léptették elő. 2001 óta a New York-i Rockefeller Egyetem professzora. 2001 és 2018 között tudományos és ügyvezető igazgató volt a Rockefeller Egyetem Hepatitis C Tanulmányi Központjában, ahol ma is aktív.
Ralf Bartenschlager: Megkülönböztetés nélkül egyenlő
A hepatitis C kutatás sikertörténete nagyrészt Prof. Dr. munkáján alapszik. med. Ralf Bartenschlager és csapata. Röviddel a hepatitis C vírus felfedezése után a Heidelbergi Egyetemi Kórház Molekuláris Virológiai Osztályának igazgatója a vírusfehérjék tulajdonságaira és azok gyógyszeres terápiában történő felhasználására gondolt. Kiemelt részletességgel munkatársa, Volker Lohmann kidolgozta az első módszert a HCV megbízható szaporítására az emberi májsejt kultúrákban. E sejttenyésztési rendszer alapján az összes vírusellenes HCV-terápia célpontja kifejleszthető volt, például az NS5A vírusproteinnel szemben, amely a modern terápiák egyik fő célpontja.
Ezen óriási sikerek ellenére (ellentétben a hepatitis B-vel) még nem volt lehetséges megelőző HCV-vakcina kidolgozása. „A HCV megnehezíti számunkra, túlságosan változó, mondja a virológus. Bartenschlager jelenleg a SARS-CoV-2-t kutatja, "amely jelenleg sok kapacitást köt le az intézetben". A különféle kutatóegyesületek további munkaterületei a hepatitis A, B, C, D, E krónikus formái, a hepatocelluláris carcinoma kialakulása és a trópusi Dengue, Zika és Nyugat-Nílus vírusok.
Kiemelkedő tudományos eredményeiért Bartenschlagert számos díjjal tüntették ki, amelyeket a Nobel-díj „előjátékának” tekintenek - ilyen például a Lautenschlдger Kutatási Díj (2013), a Robert Koch-díj (2015) és a Lasker-díj (2016), ez utóbbi a ma már kitüntetett Charles M. Rice-szel együtt. Ennek eredményeként Bartenschlagert többször is ígéretes jelöltként cserélték. cyl