Az ubiquitin ligase e3 gének kópiaszámának változása a vérrákokban

kópiaszámának

  • Témák
  • Absztrakt
  • bevezetés
  • Eredmények
  • A vizsgálati alanyok jellemzői
  • A CRC példányszámának és kockázatának változása
  • Adalékmodell rendellenes példányszámmal és a CRC kockázatával
  • Gén-környezet kölcsönhatások a CRC kockázatával kapcsolatban
  • Gén-környezet kölcsönhatások additív modellben a rendellenes kópiaszámhoz
  • CRC másolatszám-variációk és előrejelzés
  • Vita
  • Anyagok és metódusok
  • Témák
  • Adatgyűjtés
  • DNS kivonás és CNV kimutatás
  • statisztikai elemzések
  • További információ
  • További információ
  • PDF fájlok
  • További információ
  • Hozzászólások

Témák

  • Rák epidemiológia
  • Prediktív markerek

Absztrakt

bevezetés

A vastagbélrák (CRC) világszerte a második leggyakoribb rák a nőknél és a harmadik a férfiaknál 1. 2012-ben az Egészségügyi Világszervezet becslései szerint világszerte körülbelül 1 360 000 új CRC-eset fordult elő. Ezenkívül becslések szerint világszerte 694 000 haláleset következik be a CRC-ben, vagyis az összes rákos haláleset 8,5% -a, ezzel a CRC a rákos halálozás negyedik oka 2. Bár a CRC-ben szenvedő európai betegek relatív 5 éves túlélési aránya 1930 és 2010 között nőtt 3, ez az 5 éves túlélési arány globálisan csak 30-65% volt 4 .

A genetikai fogékonyságnak megalapozott szerepe van a CRC 5, 6 etiológiájában. A felhalmozott bizonyítékok alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a kópiaszám-változás (CNV) a CRC 7 kockázatának és prognózisának molekuláris biomarkere. A DNS CNV-k mint szerkezeti változatok lehetnek kicsiek: mikroszkopikusak vagy submikroszkóposak; vagy lehetnek nagyok: törlések, duplikációk vagy beillesztések, gyakran nagyobbak, mint 1 kb 8, 9 .

Az ubiquitin-proteasome rendszerben (UPS) az ubiquitin ligase (E3) E3 CNV-je a CRC kockázatával és a 10, 11, 12 prognózissal társult. Az E3 kritikus szerepet játszik az UPS-specifikus fehérjék lebontásában, amely alapvető szabályozó szerepet játszik a sejtciklus progressziójában, a sejtproliferációban, a differenciálódásban, az apoptózisban, az angiogenezisben és a sejtjelző utakban 13, 14. Az E3 két fő családja a RING és az E3 15-et tartalmazó HECT domén. Az E3, az FBXW7, az MDM2, az SKP2 és a β-TRCP tagjaként egyes rosszindulatú daganatokban rendellenes expresszióval társultak, beleértve a vért, emlőt, vastagbélt és a prosztatát 16, 17, 18, 19. HECT E3 ligázként az NEDD4-1 létfontosságú szerepet játszik számos emberi rákban is, ideértve a CCR 20, 21 .

Az FBXW7 tumor szuppresszor (p53-függő) génként szolgál 22, és az FBXW7 elvesztését összefüggésbe hozták a CRC kockázatával és a rossz prognózissal 23. Az onkogénként működő MDM2 az összes emberi karcinóma körülbelül egyharmadában felerősödik, beleértve a CRC 24-et is. Az SKP2 fokozott expressziója szignifikánsan összefüggésbe hozható a rossz tumor differenciálódással és a vastagbélrák rossz prognózisával 18. A β-TRCP túlzott expresszióját számos daganatban is megfigyelték, például CRC 25, hasnyálmirigyrák 26 és emlőrák 27 esetében. A NEDD4-1, mint HECT E3 ligáz, magasan expresszálódik a vastagbél és a gyomor tumor szöveteiben 20 .

Az FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP és NEDD4-1 gének CNV-jén végzett vizsgálatok főként a bélrákos sejtvonalakra és a 10, 11, 12, 19, 23, 25, 28, 29, 30, 31 klinikai kóros szövetekre korlátozódnak., 32. Ezenkívül a legtöbb tanulmány a génexpresszióra összpontosít; ennek az öt génnek a csíravonalban elért CNV-k hatása a CRC kockázatára és prognózisára nem teljesen ismert. Ezért esettanulmány-vizsgálatot végeztünk az FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP és NEDD4-1 gének CNV-k közötti összefüggések és a CRC kockázatának feltárására. Ezeket az öt gént CNV-k és a CRC prognózisa közötti összefüggések tanulmányozására is követtük.

Eredmények

A vizsgálati alanyok jellemzői

Az 518 CRC-ben szenvedő beteg és az 518 kontroll alapvető jellemzőit nem, életkor és lakhely szerint egyeztettük az 1. táblázatban. Ugyanakkor a mintáink 32 párját nem sikerült genotipizálni az öt gén egyikében sem; a szex tehát nem oszlott el egyenletesen. esetekben és kontrollokban (p = 0, 002). Oktatás (P hetente egyszer) (VAGY például = 0, 37, 95% CI: 0, 15, 0, 91 és például = 0, 25, 95% CI: 0, 07, 0, 94, ill. Jelentős interakciós hatások voltak a NEDD4-1 amplifikálása és a finomított szemek (> 250 g/hét) fogyasztása között (VAGY például = 2, 83, 95% CI: 1, 02, 7, 88), kínai savanyúság savanyú káposzta (> havonta kétszer) (VAGY például = 3,59, 95% CI: 1, 23, 10, 48) és zsíros hús (VAGY például = 3,60, CI 95%: 1, 27, 10, 19).

Teljes méretű asztal

Gén-környezet kölcsönhatások additív modellben a rendellenes kópiaszámhoz

CRC másolatszám-variációk és előrejelzés

323 beteg fejezte be a nyomon követést (4. táblázat). A 323 beteg közül 186 (57,9%) nem részesült kemoterápiában, 45 (14,0%) FOXFOX4 alapú kemoterápiában, 22 (6, 9%) XELOX-ban, 44 (13,7%) CFL-alapú kemoterápiában részesült, 6 ( 1,9%) 5-Fu alapú kemoterápiát kapott, 18 (5,6%) egyéb kezelést kapott kemoterápiában műtét után. A CRC-ben szenvedő betegek átlagos teljes túlélése 75,35 ± 2,26 hónap volt. A műtét előtti CEA és CA19-9 szinteket, a Dukes stádiumot, a kóros típust és az áttéteket az FBXW7, MDM2, SKP2, β-TRCP és NEDD4-1 prognózis és CRC elemzéséhez igazítottuk, mivel ezek szignifikánsan összefüggenek a CRC a Cox egyváltozós arányos veszélyek regressziójában.