Az Urológiai Klinikáról és a Poliklinikáról
A müncheni Ludwig Maximilians Egyetem Urológiai Klinikájáról és Poliklinikájáról igazgató: Prof. Dr. med. Christian Stief Optikai koherencia tomográfia alkalmazása a hólyagdaganatok diagnosztizálásában Értekezés orvosdoktori fokozat megszerzéséhez a müncheni Ludwig Maximilians Egyetem Orvostudományi Karán: Eva Willmann, Trier 2010
A Müncheni Egyetem Orvostudományi Karának jóváhagyásával Előadó: Prof. Dr. med. Christian Stief társelőadó: Priv. Doz. Thomas Meindl a PhD munkatársának társfelügyelete: Priv. Doz. A. Karl, Dr. H. Stepp Dean: Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. Reiser, FACR, FRCR A szóbeli vizsga napja: 2010.11.25
Tartalom I 1 Bevezetés 1 1.1 Húgyhólyagarcinóma 1 1.1.1 Epidemiológia 1 1.1.2 Etiológia és kockázati tényezők 1 1.1.2.1 Vegyszerek 1 1.1.2.2 Luxusételek 2 1.1.2.3 Krónikus húgyúti fertőzések 2 1.1.2.4 Gyógyszerek 3 1.1.2.5 Egyéb kockázati tényezők 3 1.1. 3 Patogenezis és osztályozás 3 1.1.3.1 TNM osztályozás 4 1.1.3.2 WHO osztályozás/osztályozás 6 1.1.4 Tünetek 7 1.1.5 Diagnosztika 8 1.1.6 Terápia 9 1.1.7 Relapszus és progressziós viselkedés 11 1.2 Fotodinamikus diagnosztika (PDD) 12 1.2 .1 Alapok 12 1.2.2 Klinikai adatok 13 1.3 Optikai koherencia tomográfia (OCT) 14 1.3.1 Alapelv 14 1.3.2 Klinikai adatok 17 1.4 A munka célja 18 2 Anyag és módszerek 19 2.1 Betegek 19 2.2 Vizsgálati folyamat 20 2.2.1 Cisztoszkópiára való felkészülés 2.2.2 Diagnosztikai cisztoszkópia
Tartalom II 2.2.3 TOT 20 2.2.4 Biopszia 21 2.2.5 Értékelés 21 2.2.5.1 Az érzékenység és a specificitás kiszámítása 22 2.2.5.2 A pozitív és negatív prediktív érték kiszámítása 23 2.2.6 Műszaki felépítés 24 2.3 Optikai koherencia tomográfia (TOT) 25 3 Eredmények 27 3.1 Betegkollektív 27 3.2 Lokalizáció, morfológia és szövettan 28 3.2.1 Lokalizáció és morfológia 28 3.2.2 Szövettani eredmények 30 3.3 Eredmények: fehér fény és fluoreszcencia cisztoszkópia 31 3.4 Eredmények: TOT vizsgálatok 33 3.4.1 A húgyhólyag normál szövetének OCT képei 34 3.4 .2 TOT képek gyulladásos változásokkal 36 3.4.3 TOT képek urothelialis carcinomában 37 3.5 A diagnosztikai módszerek összefüggése 39 3.5.1 A szövettan és az OCT összehasonlítása 39 3.5.2 A fluoreszcencia és a fehér fény endoszkópiájának érzékenysége/specifitása 43 3.5.3 Az OCT összehasonlítása fluoreszcencia cisztoszkópiával 44 4 Megbeszélés 46 4.1 A TOT jelentősége 46 4.1.1 Következtetés az összegyűjtött eredményekből 46 4.1.2 Összehasonlítás: saját eredmények és Lite értékelési eredmények 50 4.1.3 A TOT gyakorlatiassága 53 4.1.4 Információszerzés a TOT révén 55
Tartalom III 5 Összefoglalás 58 6 Bibliográfia 60 7 Önéletrajz 65 8 Köszönetnyilvánítás 67
Bevezetés 4 kevesebb mint 1% -kal nagyon ritka. A mezenhimális hólyagdaganatok lehetnek jóindulatúak (leiomyoma, fibroma, hemangioma), valamint rosszindulatúak (leiomyosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma). 1.1.3.1 TNM osztályozás A húgyhólyag daganatok osztályozásának legszélesebb körben alkalmazott és világszerte elismert rendszere az Union International Contre le Cancer (UICC) TNM rendszere, 2002-től. T2b). A TNM-rendszer felméri az elsődleges tumor (T) méretét és kiterjedését, a nyirokcsomók (N) és a távoli áttétek (M) állapotát. T elsődleges tumor TX T0 elsődleges daganat nem értékelhető primer tumor hiánya Ta Tis non-invazív papilláris carcinoma in situ (lapos tumor) (külső fele) T3 tumor beszivárog a perivizikus szövetbe T3a T3b mikroszkopikus makroszkopikus T4 tumor beszivárog a szomszédos szervekbe T4a T4b tumor beszivárog a prosztatába, a méhbe vagy a hüvelybe
Bevezetés 5 N nyirokcsomó-érintettség NX N0 N1 A regionális nyirokcsomók nem értékelhetők Nincsenek regionális nyirokcsomó-metasztázisok Metasztázis a magányos nyirokcsomóban, legnagyobb mértékben 2 cm vagy kevesebb N2 N3 Metasztázis (ok) a magányos nyirokcsomókban 2 cm-nél nagyobb, de legfeljebb 5 cm-es, vagy több nyirokcsomóban, legfeljebb 5 cm terjedelemben, áttétek a nyirokcsomókban, több mint 5 cm-ben M- Távoli áttétek MX M0 M1 A távoli áttétek jelenléte nem értékelhető Nincs távoli áttétek Távoli áttétek 1. ábra: A hólyagdaganatok T-stádiuma (mod. Dt szerint . Ärzteblatt)
A szonográfia 15. bevezetése. A TOT-készülék alapvető felépítését az alábbi 3. ábra mutatja. Referencia kar LQ sugárosztó Minta kar detektor 3. ábra: A TOT alapszerkezete, amely fényforrásból, sugárosztóról, tükörből, mintából és detektorból áll. Az OCT eszköz központi eleme egy Michelson-interferométer. Ennek legfontosabb elemei egy rövid koherenciahosszúságú fényforrás (10 µm tartományban), egy száloptikai sugárosztó és egy detektor. A fény a hullámosztón két hullámvonatra oszlik. A továbbiakban az egyik rész eltalál egy visszaverő tükröt, a másik részt egy TOT szonda segítségével irányítják a vizsgálandó tárgyra. A referenciakar (a tükör által visszatükrözött) és a mintakar (a tárgy által visszatükrözött) fényhullámait a sugárosztó helyezi el. Az így létrejövő interferenciajel végül eljut az érzékelőhöz, és a különböző visszavert fényintenzitások alapján továbbítja a képinformációt. Az alkalmazott fény rövid koherenciahossza miatt az érzékelő pontosan akkor regisztrál interferenciajelet, ha a minta és a referenciakar azonos hosszúságú. Az interferencia jel amplitúdója megegyezik a visszaszórási intenzitással
Bevezetés 16 a mintakart pontosan abból a mélységből, amely megfelel a referenciakar hosszának. A tükör mozgatása miatt a mintát változó mélységű visszaszórási viselkedés szempontjából vizsgálják. A regisztrált interferencia-amplitúdó alkalmazása a referenciatükör helyzetén (vagy a szövetmélységen) a szövetből visszaszórt fény egydimenziós mélységinformációját képviseli (A-Scan). Az oldalsó felbontást a szövetben lévő fénysugár átmérője határozza meg. Az oldalirányú szkennelés kétdimenziós mélységű metszeteket eredményez, amelyeket a szonográfiához hasonlóan B-szkennelésnek nevezünk (lásd az alábbi 4. ábrát). Fontos optikai paraméterek a szóródási és abszorpciós együttható, valamint a szövet törésmutatója. B-Scan laterális szkennelés 1 mm 4. ábra: A B-Scan ábrázolása a TOT-ban két alapvető technikát különböztetnek meg: Időtartományú TOT (TD-OCT) és Fourier-tartományú TOT (FD-OCT). Ha a referenciakar tükrét elmozdítják és mélység-letapogatást generálnak, akkor azt TD-OCT-nek hívják. Az FD-OCT esetében spektrométert használnak a szokásos detektor helyett. Ez lehetővé teszi az A-Scan használatát a referenciatükör elmozdítása nélkül (lásd az alábbi 5a/b ábrát).
Bevezetés: 18, 2009). Itt megmutatták, hogy az OCT-vel intraoperatív módon lehet felmérni a hólyag rosszindulatú területeit, és hogy az ureter falrétegei ex vivo jobban differenciálhatók OCT-vel, mint szonográfiával. 1.4 Az értekezés célja A dolgozat célja az optikai koherencia tomográfia (OCT) alkalmazása technikailag bonyolult és mellékhatásoktól mentes módszerként a hólyagdaganatok diagnosztizálásában és differenciálásában. Ezt a módszert a fluoreszcencia cisztoszkópia specificitásának növelésére is alkalmazni kell. Mivel a TOT-eszközök nagy felbontással képesek megjeleníteni a szövetszerkezeteket, ez az új módszer ideális lenne az optikai biopszia kontextusában történő jövőbeni felhasználásra. Hosszú távú célként egy nem invazív TOT és a PDD párosulhatja az invazív biopsziát. Értékelési kritériumként a fehér fény érzékenységét és specificitását, a fluoreszcencia cisztoszkópiát és az OCT vizsgálatokat használták.
Anyag és módszerek 23 Specifitás: RN/[RN + FP] = [helyes negatív eredmények száma]/[helyes negatív eredmények száma + hamis pozitív eredmények száma] = [negatív OCT-vel és szövettanilag igazolt negatív tumorral rendelkező betegek száma]/[ Azok a betegek száma, akik szövettanilag bizonyítottan tumor negatívak] A specifitást valódi negatív aránynak is nevezik. Leírja annak valószínűségét, hogy egy egészséges beteg negatív tesztet kap. A specifitás leírja a diagnosztikai eljárás azon képességét, hogy csak betegségben szenvedőket rögzítsen, és ezáltal kizárja az egészséges embereket. Összefoglalva: az érzékenység és a specifitás leírja a pozitív eredmény valószínűségét urothelialis carcinoma jelenlétében. 2.2.5.2 A pozitív és a negatív prediktív érték kiszámítása A statisztikai paramétereket az eredményadatokból is kiszámoltuk a következő képletek segítségével: Pozitív prediktív érték = PPV (Pozitív prediktív érték) = RP/[RP + FP] = [helyesen pozitív eredmények száma]/[szám a helyes pozitív megállapítások száma + a hamis pozitív eredmények száma] = [pozitív OCT-vel és szövettanilag igazolt daganattal rendelkező betegek száma]/[az összes olyan beteg száma, akik tumor-pozitívak a TOT-ban]
Anyagok és módszerek 24 A pozitív prediktív érték azt a valószínűséget írja le, hogy egy OCT-pozitív eredményt mutató beteg szenved urotheliális carcinomában. Negatív prediktív érték = NPV (negatív prediktív érték) = RN/[RN + FN] = [helyes negatív leletek száma]/[helyes negatív leletek száma + hamis negatív leletek száma] = [negatív OCT-vel rendelkező és szövettanilag igazolt betegek száma negatív eredmény]/[az OCT-ben tumor-negatív betegek száma] A negatív prediktív érték azt a valószínűséget írja le, hogy az OCT szempontjából negatívnak bizonyult betegnek nincs urotheliális carcinoma. Az érzékenységgel és a specifitással szemben a PPV és az NPV a betegség (hólyag karcinóma) prevalenciájától függ. Ezért csak paraméterként értelmezhetők azoknál a betegeknél, akiknél a TOT-ot alkalmazták. 2.2.6 Technikai felépítés Komtech Videorendszer D-Light C Karl Storz 20133620 Tricam SL II 20223020 (Karl Storz Endoskope) Videofelvevő: Panasonic AJ D230H Monitor: Sony Trinitron Színes Videomonito Modell: PVM- 1443 MD Keverő: Sima SFX-9 Videóeffektusok keverő
Anyagok és módszerek 25 2.3 Optikai koherencia tomográfia (OCT) A vizsgálatokat hordozható OCT eszközzel (Imalux Niris Imaging System) végeztük. Ez egy központi TOT egységből (számítógép, Michelson interferométer, képernyő és lábkapcsoló) áll, amelyhez a rugalmas Imalux szonda csatlakozik, amely lehetővé teszi a pontos elhelyezést a hólyagban (lásd 7. ábra + 8 26. oldal). Az eszköz egy átalakítóhoz van csatlakoztatva, amely az OCT-képet egy video-keverőn keresztül a monitorra vetíti. A használt kamera (Storz) a videokészülékhez és a keverőhöz is csatlakozik. Így lehetséges az endoszkópos kép és a TOT kép egyidejű követése és rögzítése a monitoron. A konzol fényforrásként szuperfényes diódát tartalmaz, amelynek központi hullámhossza 1310 nm, spektrális sávszélessége 65 nm és kimenő teljesítménye