Bakteriális és emlős sziderofórok szerepe a gazda-patogén kölcsönhatásokban
Sophie Vaulont 1, 2, 3, 4 * és Isabelle Schalk 5, 6
1 Inserm U1016, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Párizs, Franciaország
2 CNRS, UMR8104, Párizs, Franciaország
3 Párizsi Descartes Egyetem, Sorbonne Paris Cité, Párizs, Franciaország
4 Kiválósági laboratórium GR-Ex
5 UMR 7242, Strasbourgi Egyetem-CNRS, ESBS, Strasbourg, Franciaország
6 CNRS, UMR 7242, ESBS, Illkirch, Franciaország
A vas az élet szinte minden formájához elengedhetetlen táplálék, a baktériumtól az emberig. Az élő szervezetekben betöltött kulcsszerepe ellenére a vas nagy koncentrációban mérgezővé válik. A szervezetben ennek a toxicitásnak a kiküszöbölése érdekében az intracelluláris vas szinte minden része a fehérjékhez kötődik (különösen a ferritinhez, egy olyan fehérjéhez, amely képes legfeljebb 4000 atom vas megkötéséhez), és kis hányadban (0,2–3%) az alacsony molekulatömeggel. ligandumok (kevesebb, mint 2 kDa), amelyek szabad vasállományt képeznek, amely képes biztosítani az intracelluláris vas forgalmát. Számos olyan kismolekula (citrát, foszfát, foszfolipid, polipeptid), amely képes változó affinitással kelátképezni a vasat, régóta ismert. 2010-ben két csoport új emlős endogén kelátokat azonosított, amelyek képesek megkötni a kémiai tulajdonságokkal megegyező vasat, mint a bakteriális szideroforok. Nemrégiben néhány publikáció hangsúlyozta, hogy a testsejtekben jelen lévő szabad vas nagy része valóban kapcsolódik ezekhez a szideroforokhoz, amelyek a vas homeosztázis és az oxidatív stressz szabályozása révén kulcsszerepet játszanak a bakteriális fertőzések során a fertőzött-gazdaszervezet védelmi mechanizmusaiban.
Vas: funkciók és toxicitás
A vas képes könnyen megszerezni és elveszteni az elektronokat, ezáltal a vas Fe 2+ formájáról a Fe 3+ vas formára változik, és fordítva. Ez a meglehetősen egyedülálló tulajdonság alapvető szerepet kap az élőlények királyságában zajló oxidációs és redukciós folyamatokban. Tulajdonképpen akár a prokarióta, akár az eukarióta sejtek esetében a vas elengedhetetlen számos, az élet szempontjából nélkülözhetetlen folyamathoz, például a DNS, az RNS és a fehérjeszintézishez, az elektrontranszporthoz, a sejtlégzéshez, a sejtproliferációhoz és a génexpresszió szabályozásához [1, 2]. Ez a fém lényegében két formában létezik testünkben: hem-vas (a vas 95% -a), amelyet a hemoglobin, a mioglobin és bizonyos enzimek (citokrómok) felépítésében használnak, és a vas, amely nem kapcsolódik a hemhez (a nem hem vas), kölcsönhatásba lépve bizonyos enzimekkel (például tirozin-hidroxiláz katekolaminok szintéziséhez, triptofán-hidroxiláz szerotonin szintéziséhez és ribonukleotid-reduktáz nukleotidok szintéziséhez), Fe/S 1-centrummal rendelkező fehérjékkel, chaperon fehérjékkel és vas-transzporttal és tartalék fehérjék (transzferrin és ferritin) [54] (→).
(→) Lásd B. Py és F. Barras összefoglalóját, Kisasszony n ° 12., 2014. december, 1110. oldal
A vas kémiai tulajdonságai potenciálisan mérgezővé is teszik [3, 4]. Ez a toxicitás abból adódik, hogy a vas-vas Fe 2+ képes aktivált oxigént termelni (ROS: reaktív oxigén fajok) a Fenton-reakcióval:
Ez a reakció katalizálja a hidrogén-peroxid átalakulását a fehérjékkel, lipidekkel és DNS-sel nagyon reaktív hidroxilgyökökké, amelyek, ha nem méregtelenítik antioxidáns rendszerek, oxidatív stressz kóros helyzeteihez vezethetnek, ideértve az anyagcsere- és neurodegeneratív betegségek, az érelmeszesedés, a rák és a az öregedés jól leírható [5]. Ezeknek a vas-vas-toxicitási problémáknak és a vas-vas alacsony oldhatóságának megkerülésére a vas kering a testünkben fehérjékhez kötődve (akár közvetlen interakcióval, akár keresztül protetikus csoportok, például hem vagy Fe/S centrumok), így megakadályozzák a toxikus redoxi ciklusok katalizálását [6]. Van azonban egy medence fehérjékhez nem kapcsolódó vas (ún. szabad vas), kis mennyiségben, nehezen mérhető és nagyon reaktív, amelyet jól ellenőrizni kell [7]. Ez a vas a medence átmeneti vas, állandó mozgásban, amelynek eloszlása a sejtben érzékeny a környezetre (redoxpotenciál, redox és pH) [8].
A vas a baktériumok számára is nélkülözhetetlen tápanyag, amelyek virulenciája attól függ, hogy képesek-e felszívni a vasat a gazdaszervezetből. Mint látni fogjuk, a fertőzések során a kórokozó és a gazdaszervezet között igazi verseny folyik a vasért, és mindegyik a túléléséért küzd.
Bakteriális sziderofórok
Bakteriális és emlős sziderofórok kémiai szerkezete. A fő kelátképző struktúrák keretben vannak (fehér színben).
A sziderofórok példaként megemlíthetjük az enterobaktint (más néven enterochelin), amelyet az Escherichia coli (a bélfertőzések kórokozója), az egyik legerősebb és legelterjedtebb a vas kelátképző sziderofórok közül keresztül három 2,3-DHBA-csoport [17], a mikobaktin, előállító Mycobacterium tuberculosis (tuberkulózis kórokozója) [18] és a pioverdinek Pseudomonas sp. (felelős a fertőzésekért, különösen tüdőfertőzések esetén Pseudomonas aeruginosa) [19]. A szideroforok nagyon erős vas iránti affinitása lehetővé teszi számukra, hogy eltérítsék a gazda vasát, leggyakrabban azt, amely alacsony molekulatömegű molekulákhoz kötődik, de egyesek esetében a fehérjékhez kapcsolódóakat is. transzferrin és ferritin [20, 21].
A házigazda szideroforellenes fegyvere: sziderokalinok
A sziderokalinok közül a legjobban a lipocalin 2 (más néven NGAL) neutrofil zselatinázzal összefüggő lipokalin, Lcn2 vagy 24p3). Ez egy 25 kDa fehérje, amelyet 1996-ban azonosítottak a polinukleáris neutrofil granulátumokban, majd számos hámsejtben, különösen a vese proximális tubuláris sejtjeiben. Különféle patofiziológiai ingerekre (gyulladás, mérgezés, fertőzés, iszkémia, neoplasztikus átalakulás) reagálva állítják elő. Emberben a fehérjét a vérben és alacsony mennyiségben a vizeletben detektálják, a glomerulus kiszűri és a vese proximális csövében visszaszívódik [27].
Az NGAL fehérje sematikus ábrázolása világosszürkén és annak kötő zsebe kék színnel, amelyhez egy ent-Fe 3 molekula kapcsolódik+ (kiigazítva [29] -től).
Két évvel ezen úttörő munka után bebizonyosodik az NGAL szerepe a veleszületett immunválaszban in vivo. Az NGAL fehérje expressziója fertőzés és gyulladás esetén TLR4-függő mechanizmus révén fokozódik (autópályaszerű receptor 4). Az NGAL elfogja a sziderofor-Fe 3+ komplexeket, és eltávolítja a vasat a kórokozóktól [31]. Egerek NGAL - /- nagyon érzékenyek olyan baktériumok szisztémás injekciója által kiváltott fertőzésekre, amelyek vasellátása elsősorban katekolát típusú szideroforokon, például enterobaktinon alapszikE. coli. Nemrégiben a húgyúti fertőzéseknél is bizonyították az NGAL protektív szerepét, amelyet a vese gyűjtőcsövének interkalált sejtjei termelnek [32]. Azoknál az egereknél, amelyeknél nincsenek ezek a speciális vesesejtek, az NGAL expresszió drámai módon csökken, ami a baktériumok clearance-ének csökkenését és a fertőzés tartósságát eredményezi.