D-vitamin-receptor és kalcium-érzékelő receptor polimorfizmusok és a vastagbélrák túlélése a

túlélése

  • alanyok
  • absztrakt
  • Háttér:
  • Mód:
  • Eredmények:
  • Következtetések:
  • Fő
  • Anyagok és metódusok
  • Vizsgálati populáció
  • A táplálkozás értékelése és az alapvető információk összegyűjtése
  • A tanulmány eredményei
  • Genotipizálás és SNP kiválasztás
  • Statisztikai analízis
  • Eredmények
  • A beteg jellemzői és a klinikai prediktorok
  • Szövetség VDR és CASR a CRC-betegek túlélésével
  • CRC betegek haplotípusai és túlélése
  • Gén-diéta kölcsönhatások
  • vita
  • Következtetések
  • Változástörténet
  • További információ
  • PDF fájlok
  • További információ

alanyok

Ez a cikk frissült

absztrakt

Háttér:

A D-vitamin és a kalcium megemelkedett szérumszintjét a kolorektális rák (CRC) alacsonyabb kialakulásának és halálozásának kockázatával kapcsolják össze. Ezeket az inverz asszociációkat közvetítheti a D-vitamin-receptor (VDR) és a kalcium-érzékelő receptor (CASR). VDR-ben és CASR-ben megvizsgáltuk a genetikai variánsok relevanciáját a CRC prognózis szempontjából.

Mód:

Az 531 CRC-betegből álló népességalapú kohortot 1999 és 2003 között Newfoundlandben és Labradorban, Kanadában diagnosztizálták a rákos halálozás és kiújulás szempontjából 2010 áprilisáig. A csíravonal DNS-mintáit az Illumina Omni-Quad 1 millió chip segítségével genotipizáltuk. A többváltozós Cox-modellek a 41 napos egyetlen nukleotid polimorfizmusokat és a relatív haplotípusokat értékelték a VDR-n és a CASR-on az összes okú mortalitás (teljes túlélés, OS) és betegségmentes túlélés (DFS) szempontjából.

Eredmények:

Génszintű összefüggéseket figyeltünk meg végbélrákos betegeknél a VDR és a DFS között (P = 0,037), vastagbélrákos betegeknél pedig a CASR és az OS között (P = 0,014). A CASR összekapcsoló blokkjain belül végzett haplotípuselemzés azt mutatta, hogy a GGGGGAC haplotípus (rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) csökkent vastagbélrákos OS-vel (HR, 3, 15; 1, 66) társul. Lehetséges kölcsönhatásokat figyeltek meg a prediktív kalciumbevitel során a CASR R990G (P int = 0, 040) és a CASR GTGGGC haplotípussal az rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-A986S-R990G-rs1802757) Rs180275 változatokkal kapcsolatban. azokra a betegekre korlátozódtak, akik étkezési kalciumot fogyasztottak a medián alatt, bár a többszörös tesztek korrekciója után a rétegzett eredmények statisztikailag nem voltak szignifikánsak.

Következtetések:

A VDR és a CASR polimorf variációi társulhatnak a CRC diagnózisa utáni túléléssel.

Ezért ebben az elemzésben azt a hipotézist vizsgáltuk, miszerint a VDR vagy a CASR genetikai variációi befolyásolják a CRC-betegek túlélését, és lehetséges változást eredményezhet az étrendből származó prediktív D-vitamin és kalcium bevitele miatt egy populációalapú kohorsz-vizsgálat részeként Newfoundland-ban. lehetséges.

Anyagok és metódusok

Vizsgálati populáció

A vizsgálatot az NFCCS vizsgálat (Newfoundland Familial Colorectal Cancer Study) részeként hajtották végre, hogy megvizsgálják a CRC kockázatára és a túlélési eredményekre gyakorolt ​​környezeti és genetikai hatásokat. Az NFCCS részletes indokolását és módszertanát máshol írták le (Green és mtsai, 2007; Woods és mtsai, 2010; Zhu és mtsai, 2014). Röviden, szövettanilag igazolt CRC-es eseteket toboroztak Newfoundland és Labrador tartományban 1997 és 2003 között, 75 év alatti gyermekeknél. A jelenlegi vizsgálatba beiratkozott 531 beteg (201 nő és 330 férfi) az NFCCS-be beiratkozott betegek egy része (n = 737), akik mind a betegség kimeneteli adatait, mind a csíravonal DNS-mintáját kapták Rendelkezésre álltak. Tájékoztatott beleegyezést szereztek minden résztvevő számára, és a tanulmányt a Newfoundlandi Memorial Egyetem Egészségügyi Kutatási Etikai Testületének jóváhagyásával hajtották végre, a Helsinki Nyilatkozat elveivel összhangban.

A táplálkozás értékelése és az alapvető információk összegyűjtése

A demográfiai adatokról, a fajról és az etnikai hovatartozásról, az egyéni viselkedésről, a kórtörténetről, a rák részletes családi kórelőzményéről, a bélvizsgálatról, valamint az alkohol- és dohányfogyasztásról részletes információkat gyűjtöttek a családtörténetről szóló önadagoló kérdőívek és a személyes történelem kérdőívek segítségével. A résztvevők a beiratkozáskor kitöltöttek egy 169 pontos élelmiszer-gyakorisági kérdőívet (FFQ) is, amely a diagnózist megelőző évben megvizsgálta az élelmiszer-fogyasztásukat. Az FFQ-t önállóan adták be, és félig kvantitatív volt, amint azt korábban a newfoundlandi populációban validálták (Liu et al., 2013). Az élelmiszerekből származó tápanyagok bevitelét úgy számítottuk ki, hogy az egyes élelmiszerek fogyasztásának gyakoriságát megszoroztuk az átlagos egység tápanyagtartalmával (Sun et al., 2011).

A tanulmány eredményei

A vizsgálat résztvevőit a rák diagnosztizálásának dátumától 2010 áprilisáig a relapszus és a halálozás szempontjából átvilágították. Aktív nyomon követési felmérések (rendszeres utólagos kérdőívek, pl. FHQ) kombinációját, valamint a nyilvántartások összekapcsolását a halotti anyakönyvi kivonatokkal, patológiai jelentésekkel és boncolási protokollokkal, orvosi feljegyzésekkel és műtéti jelentésekkel. A további adatokat dr. H. Bliss Murphy Rákellátó Alapítvány. A vizsgálat fő eredményei az általános túlélés (OS) és a betegség nélküli túlélés (DFS) voltak. Az OS elemzés végpont eseménye minden okú halál volt, DFS elemzés esetén pedig minden okú halál, CRC relapszus vagy áttét, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

Genotipizálás és SNP kiválasztás

A perifériás vér DNS-mintáinak genotipizálását az Illumina Human Omni-Quad Bead Chip segítségével végeztük, amely a Centrillion Biosciences-ben (USA) körülbelül 1,1 millió SNP-t tartalmazott. Minőségellenőrzés céljából 200 duplikált minta genomi DNS-ét Dr. dr. Stephen Gruber (az USC Norris Comprehensive Cancer Center igazgatója, Los Angeles) az Affymetrix Axiom myDesign GW tömblemez genotipizálásáért, amely 1,3 millió szondát tartalmaz. SNP-k, amelyek genotípus-konkordanciája 2> 0,9; és legalább 50 bázispár szomszédos SNP-k (de Bakker et al., 2005). Az elemzett régiók körülbelül 103 kb CASR gént és 65 kb VDR gént tartalmaztak. Ez a folyamat 24 SNP-t azonosított a VDR számára és 14 SNP-t a CASR számára. Négy kiemelkedően érdekes SNP-t is kiválasztottunk a priori, amelyekről a korábbi CRC-vizsgálatokban beszámoltak, beleértve a VDR BsmI, a CASR R990G, a CASR rs1802757 és a CASR A986S elemeket. Az összes genotípus esetében a hívási frekvencia> 99,5% volt, egy SNP kivételével (VDR 2238135, 99,2%). Az ebben a vizsgálatban vizsgált összes SNP genotípusának megoszlása ​​megfelelt a Hardy-Weinberg arányoknak, a VDR rs3847987 kivételével (P.

túlélése

Teljes túlélési görbék az VDR rs1544410 genotípus szerint. A diagnózis korához, a nemhez, a fajhoz, a diagnózis stádiumához, a jelentett szűrési módszerhez, a családi állapothoz és az MSI állapothoz igazítva.

CRC betegek haplotípusai és túlélése

vita

Ebben a tanulmányban a VDR és a CASR gének gén szinten kapcsolódtak a CRC DFS-jéhez és OS-jéhez. Különösen a VDR-BsmI polimorfizmus mutatott kissé szignifikáns összefüggést a CRC-betegek OS-jével, miután több összehasonlításra kiigazították. Haplotípus-elemzések azt mutatták, hogy a CASR 4. blokk haplotípus GGGGGAC, amelyet rs10222633-rs10934578-rs3804592-rs17250717-rs1801725-rs1042636-rs1802757 határoz meg, a vastagbélrákos betegeknél csökkent OS-vel társult.

Noha nem világos, hogy a CASR variáció miért csak a vastagbélrákos betegeknél áll fenn a túléléssel, és nem a végbélrákos betegeknél, részben a vastagbél (csillós hám) és az alsó végbél (laphám) közötti felületi hám felépítésében és sejtösszetételében mutatkozó különbség számolható el. Alternatív megoldásként bebizonyosodott, hogy a májban képződött és a bélből felszívódó epesavak javítják a bélproliferációt és a tumor hozamát (McMichael és Potter, 1985). A kalcium kötődhet a szekunder epesavakhoz, hogy semlegesítse a nyálkahártya toxicitását és csökkentse a sejtek proliferációját. A vastagbél hosszabb átjárási ideje, mint a végbélben, egyszerűen több időt hagyhat a kalcium működésére. Ezért a CASR variánsok erőteljesebben befolyásolhatják a vastagbélrák progresszióját, amelyben a kalcium erősebb védőhatással bír.

Vizsgálatunk új szempontja a gén-diéta interakciók bevonása. Egy korábbi tanulmány (Kim és mtsai, 2013) a CASR polimorfizmusairól (rs10934578, rs12485716, rs2270916 és rs4678174) és a CRC kockázatáról mind a négy SNP-t az alacsonyabb kalcium kategóriában megnövekedett CRC kockázathoz kötötte, amely Összhangban az alacsony kalciumtartalmú csoportban a CASR-variánsok erősebb hatásának eredményeivel. Feltehetően a genotípusok közötti finom különbségek hatását elnyomta a nagy dózisú kalcium védőhatása (Wong et al., 2003). Bár annak valószínűsége, hogy ezek az interakciók hamis pozitívak lesznek, ez a tanulmány kiegészíti azokat az általános bizonyítékokat, amelyek szerint a kalcium potenciális hatásmódosító szerepet játszhat a CASR genotípusok és a CRC túlélés közötti összefüggésben. Ha a gén-tápanyag kölcsönhatás további vizsgálatokban megismétlődik, akkor a rákos betegek, különösen a káros genotípusú betegek számára előnyös lehet a kalcium-kiegészítők használata túlélésük javítása érdekében. Az ilyen kiegészítőknek jól megtervezett és gondosan elvégzett RCT-ken kell alapulniuk.

Következtetések

Eredményeink arra utalnak, hogy a VDR és a CASR polimorf variációi összefüggenek a túléléssel a CRC-ben szenvedő betegeknél. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a VDR és a CASR gének bizonyos variánsai új biomarkerekként használhatók a CRC betegek prognózisának előrejelzésére.

Változástörténet

További információ

PDF fájlok

További információ

Ezt a művet a Megállapodás szabványos publikációs licenc alatt publikálják. 12 hónap elteltével a munka szabadon elérhető lesz, és a licencfeltételek Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 4.0 Unported License-re módosulnak.