Emésztőrendszeri gát; EWSTranslate
Emésztőrendszeri gát
A gyomor-bélrendszer nyálkahártyája gátat képez a test és a könnyű környezet között, amely nemcsak tápanyagokat tartalmaz, hanem potenciálisan ellenséges mikroorganizmusokkal és méreganyagokkal van tele. A kihívás az, hogy lehetővé tegyük a tápanyagok hatékony szállítását a hámba, ugyanakkor szigorúan kizárjuk a káros molekulák és szervezetek átjutását az állatba. A gyomor és a bél nyálkahártyájának kizáró tulajdonságait "emésztőrendszeri gátnak" nevezzük.
Nyilvánvaló, hogy számos primer gasztrointesztinális betegség a nyálkahártya gátjának megzavarásához vezet, lehetővé téve a szisztémás megbetegedésekké való fokozódást. Ugyanilyen egyértelmű, hogy számos szisztémás betegségfolyamat a gyomor-bél gátjának károsodását eredményezi, ezáltal további sértést adva a már veszélyeztetett rendszerhez. A gát természetének megértése elősegítheti az ilyen események előrejelzését, és elősegítheti a megelőző vagy aktív terápiákat.
A gasztrointesztinális gátról gyakran két komponenst tárgyalnak:
-
A belső gát az emésztőrendszert szegélyező hámsejtekből és az őket összekötő szoros csomópontokból áll.
Belső gyomor-bél gát
A tápcsatornát hámsejtek lapjai szegélyezik, amelyek a nyálkahártya meghatározó struktúráját alkotják. Kevés kivételtől eltekintve a gyomor és a belek hámsejtjei kerületi összefüggésben vannak egymással szoros csatlakozásokkal, amelyek lezárják a paracelluláris tereket, és ezáltal létrehozzák az emésztőrendszer alapvető gátját. Az egész emésztőrendszerben az ép hám fenntartása kritikus fontosságú a gát integritása szempontjából. Általában azok a méreganyagok és mikroorganizmusok, amelyek megsérthetik a hámsejtek egy rétegét, korlátlan hozzáféréssel rendelkeznek a szisztémás keringéshez.
Amint az előre látható, a különféle hámsejtek sokfélesége van a specifikus gátfunkciókban. Például a parietális sejtek és a gyomor egerek apikális plazmamembránjainak alacsony atipikus protonáteresztő képessége van, ami segít megelőzni a sejtekbe történő savas diffúzió miatti elváltozásokat. A vékonybél hámsejtjei nem rendelkeznek ezzel a speciális képességgel, ezért érzékenyebbek a sav által kiváltott károsodásokra.
A gyomor-bél hámsejtjeit körülvevő szoros csomópontok a belső gát kritikus elemei. Ezeket a szerkezeteket passzív hegesztésszerű szerkezeteknek tekintették, de a legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy sokkal dinamikusabbak, mint azt korábban gondolták, és permeabilitását számos olyan tényező módosíthatja, amely befolyásolja a hámsejteket.
A gasztrointesztinális epilepsziát számos funkcionálisan érett sejt tölti be, amelyek őssejt-proliferációból származnak. A legtöbb érett hámsejt, beleértve a gyomor nyálkahártya-sejtjeit és a vékonybél abszorbens sejtjeit, gyorsan ingadozik és kialakulásától számított néhány napon belül elpusztul. A hám integritásának fenntartásához tehát pontos egyensúlyra van szükség a sejtproliferáció és a sejthalál között.
A gyomor-bél hám folyamatos pótlását támogató őssejtek a gyomorüreg közepén, valamint a vékonybél és a vastagbél kriptáiban helyezkednek el. A vékonybél hámsejtjeinek kimerülését kifejezetten tanulmányozták. Ezek az őssejtek folyamatosan szaporodnak, hogy olyan sejteket hozzanak létre, amelyek abszorbens enterocitákká, nyálkaszekretáló kalciform sejtekké, enteroendokrin sejtekké és Paneth sejtekké differenciálódnak. A kriptákban maradó Paneth-sejtek kivételével a többi sejt érett formájába differenciálódik, a kriptákból vándorolva helyettesíti a villiák tetején lévő extrudált sejteket. Ez a migráció körülbelül 3-6 napot vesz igénybe.
Külső gasztrointesztinális gát
Nyálka és szódabikarbóna
A teljes gyomor-bél hámot nyálka borítja, amelyet a hám részét képező sejtek szintetizálnak. A nyálka fontos szerepet játszik a hám nyírási erőfeszítéseinek csillapításában, és több szempontból is hozzájárul a gátfunkcióhoz. A mucinmolekulákon található rengeteg szénhidrát kötődik a baktériumokhoz, amelyek segítenek megakadályozni a hám kolonizációját és aggregációval felgyorsítják a kiürülést. A hidrofil molekulák diffúziója a nyákban lényegesen alacsonyabb, mint a vizes oldatban, ami úgy tekinthető, hogy késlelteti a különféle káros vegyi anyagok, köztük a gyomorsav diffúzióját a hám felszínén.
Amellett, hogy a gyomor és a nyombél hámsejtjei egy réteg nyálkát borítanak, apikális arcukon hidrogén-karbonát-ionokat választanak ki. Ez a semleges pH fenntartását szolgálja a hámplazma membránja mentén, még akkor is, ha a lumenben nagyon savas körülmények vannak.
Hormonok és citokinek
A gyomor és a bél hámsejtjeinek normális szaporodását, valamint az ilyen sérülésekre, például fekélyre adott proliferációt számos endokrin és parakrin faktor befolyásolja. A bélben lévő hormonok egy része ismerten növeli a proliferáció sebességét. A hámkárosodás különböző formái megnövekedett vagy elnyomott sejtproliferációs sebességhez vezethetnek. Például kimutatták, hogy a kutya vékonybélének egy részének reszekcióját hámsejtek hiperpláziája és a villus megnövekedett hossza követi orálisan etetett állatoknál. A parenterálisan táplált állatok nem mutatták ugyanazt a kompenzációs hiperpláziát, ami azt jelzi, hogy egyéb tényezők mellett a helyi tápanyagok fontos szerepet játszanak a sejtdinamikában.
prosztaglandinok, különösen a prosztaglandin E2 és a prosztaciklin régóta ismert „citoprotektív hatással” a gyomor-bél hámjára. Sok emlősnél gyakori klinikai összefüggés az, hogy az aszpirin és más nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) alkalmazása, amelyek gátolják a prosztaglandin szintézist, gyakran társulnak gyomorerózióval és fekélyekkel. A kutyák különösen érzékenyek erre a mellékhatásra. A prosztaglandinok a nyálkahártyában szintetizálódnak arachidonsavból, ciklooxigenázok hatására. Citoprotektív hatásuk a nyálkahártya és a hidrogén-karbonát szekréciójának serkentésében, a nyálkahártya véráramlásának növelésében és különösen a gyomorban a sav epitheliumba történő diffúziójának korlátozásában rejlő komplex képességből származik.
Két olyan peptid, amelyek felhívták a figyelmet a gátak fenntartásában játszott lehetséges szerepükre epidermális növekedési faktor (EGF) és alfa-transzformáló növekedési faktor (TGF-alfa) . Az EGF a nyálban és a nyombélmirigyekben szekretálódik, míg a TGF-alfát a gyomor hámsejtjei termelik. Mindkét peptid egy közös receptorhoz kötődik és stimulálja a hámsejtek szaporodását. A gyomorban szintén fokozzák a nyálka szekrécióját és gátolják a savtermelést. Kísérleti modellek szerint más citokinek, mint például a fibroblaszt növekedési faktor és a hepatocita növekedési faktor, fokozzák a gyomor-bélrendszeri fekélyek gyógyulását.
Lóhere fehérjék olyan kisméretű peptidek családja, amelyeket a gyomor és a bél nyálkahártyájának kalciform sejtjei bőségesen választanak el, és ellepik a hámsejtek apikális arcát. Megkülönböztető molekulaszerkezetük úgy tűnik, hogy ellenállóvá teszi őket a proteolitikus rombolással szemben. Számos tanulmány kimutatta, hogy a lóhere-peptidek fontos szerepet játszanak a nyálkahártya integritásában, az elváltozások helyrehozásában és a hámsejtek proliferációjának korlátozásában. Kimutatták, hogy megvédik a hámot a mérgező vegyi anyagok és gyógyszerek széles skálájától. Úgy tűnik, hogy a lóherefehérjék központi szerepet játszanak a hámkárosodás helyrehozásának fázisában is, ahol a hámsejtek ellapulnak és a seb széléről vándorolva elfedik a denudált területeket. A trefoil génekben célzott delécióval rendelkező egerek eltúlzott reakciókat mutattak az enyhe kémiai károsodásokra és a késleltetett nyálkahártya gyógyulásra.
Egy másik molekula, amely döntő szerepet játszik a nyálkahártya integritásában és a gát funkciójában, az nitrogén-oxid(NEM). Paradox módon az NO számos emésztőrendszeri betegségben hozzájárul a nyálkahártya elváltozásaihoz is. Ezt a molekulát argininből szintetizálják a nitrogén-oxid szintézis (NOS) három izoformájának egyikével. Az ezen a területen végzett kutatások nagy része az NO donorok, például a gliceriltrinitrát vagy a NOS inhibitorok alkalmazásának hatásainak megértésére összpontosított. Számos modellben az NO donorok jelentősen csökkentették a toxikus vegyi anyagok (pl. Etanol) által kiváltott, vagy iszkémiával és reperfúzióval társuló nyálkahártya elváltozások súlyosságát. Hasonlóképpen a patkányok gyomorfekélyeinek gyógyulását NO donorok alkalmazásával gyorsították fel. Egy másik érdekes megfigyelés az, hogy a NO és NSAID donorok egyidejű beadása gyulladáscsökkentő tulajdonságokat eredményez, amelyek hasonlóak az NSAID-okkal, de kevésbé károsítják a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáját.
Antibiotikus peptidek és antitestek
A gátfunkció fontos része a baktériumok lumenből történő átjutásának megakadályozása a hámon keresztül. A Paneth sejtek számos emlős vékonybél kriptájában található hám granulociták. Számos antimikrobiális peptidet szintetizálnak és szekretálnak, beleértve az alfa-defenzinek izoformáit, amelyek más néven kriptidinek ("kriptofenenzin"). Ezek a peptidek antimikrobiális aktivitással rendelkeznek számos potenciális kórokozóval szemben, beleértve számos bakteriális gént, egyes élesztőket és Giardia trophozoitákat. Hatásmechanizmusuk valószínűleg hasonló a neutrofil alfa-defenzinekhez, amelyek permeabilizálják a célsejtek membránjait.
A nem specifikus antimikrobiális molekulák mellett a gát funkciót a gyomor-bél rendszer immunrendszere támogatja. Ezen védelmi rendszerek egyik aspektusa, hogy a a hám nagy része szekréciós immunglobulin A-ban fürdik. Az antitestek ezen osztálya szekretálódik a szubepiteliális plazma sejtekből, és a hámon átíródik a lumenbe. A Lumenal IgA antigén gátat biztosít a baktériumokhoz és más antigénekhez való kötődés révén. Ez a gát funkció bizonyos antigénekre specifikus, és a reakció kialakulásához előzetes expozícióra van szükség.
A gátfunkció megzavarása
Robusztus és sokoldalú jellege ellenére a gasztrointesztinális gát megszakadhat. Helyi baktériumok és vírusok okozta fertőzések, toxinoknak való kitettség vagy fizikai sértések és különféle szisztémás megbetegedések megzavarásához vezetnek. Az ilyen problémák könnyen és orvosolhatók, vagy hatalmasak és végzetesek lehetnek.
Az alábbi mikrogrammok súlyos gáttörést mutatnak. Bal oldalon a normál kutya vékonybélének nyálkahártyája található, a nagy bolyhokat ép hám borítja, amely a lumenbe nyúlik. A jobb oldali kép (ugyanaz a nagyítás) szalmonella enteritisben elhunyt kutya vékonybél nyálkahártyáját mutatja - vegye figyelembe a teljesen lecsupaszított hámot és a villi pusztulását.
Ischaemia és reperfúziós elváltozások
A gasztrointesztinális gát romlása az ischaemia és a reperfúziós sérülés miatt gyakori és súlyos állapot. Az iszkémia akkor fordul elő, amikor a véráramlás nem elegendő a sejtek integritásának fenntartásához szükséges oxigén és tápanyagok mennyiségének biztosításához. A reperfúzió akkor fordul elő, amikor a véráramlás helyreáll az iszkémiás szövetekben.
A gyomor-bélrendszeri ischaemia két alapvető rendellenesség-típusból származik, amelyek mindkettő veszélyeztetheti az epitheliális akadályokat:
- A nem okkluzív ischaemia olyan szisztémás állapotokból ered, mint a keringési sokk, a szepszis vagy a szívelégtelenség.
- Az okkluzív ischaemia olyan állapotokra utal, amelyek közvetlenül megzavarják a gyomor-bél véráramlását, mint például a fojtás, a volvulus vagy a tromboembólia.
A gyomor-bélfal, különösen a nyálkahártya reperfúziójának kockázatát elsősorban reaktív oxigénfajok, köztük szuperoxid, hidrogén-peroxid és hidroxil gyökök képződésének tekintik. Ezek az oxidánsok a nyálkahártyában és az iszkémia során aktivált számos helyi leukocitában keletkeznek.
A reperfúzió során keletkező oxigén eredetű szabad gyökök olyan eseménysorozatot indítanak el, amely nyálkahártya károsodást és gátzavart okoz. Közvetlenül károsítják a sejtmembránokat lipid-peroxidok képződésével, ami számos foszfolipidből származó gyulladásos mediátor termeléséhez is vezet (pl. Trombocita-aktiváló faktor és leukotriének). Ezek a gyulladáscsökkentő szerek a neutrofilek kemoattraktánjaiként működnek, amelyek a nyálkahártyába vándorolva felszabadítják saját reaktív oxigén-metabolitjaikat, és egyéb károsodásokat okoznak a belső hámgátban. Az ischaemia kisebb kezdeti hatása így a gátfunkció nagyon jelentős károsodásává válik. Ezenkívül a gyomor-bél traktusban keletkező gyulladásos mediátorok hatással lehetnek az eltávolított szövetekre, ami szisztémás betegséghez vezethet.
Az ischaemia-reperfúziós sérülés megfigyelt hatásai a megnövekedett érpermeabilitástól és az ebből eredő szubepiteliális ödémától kezdve a hámsejtek és bolyhok hatalmas veszteségéig terjednek. Még a hám viszonylag kicsi elváltozása is tönkreteszi a gátfunkciót, és a baktériumok és toxinok transzlációjához vezethet a lumenből a szisztémás keringésbe. Számos kezelést fejlesztenek és tesztelnek a károsodás ezen lépcsőjének megelőzésére, ideértve az antioxidánsok, például a szuperoxid-diszmutáz alkalmazását, valamint olyan gyógyszerek, mint például a vérlemezke-aktiváló faktor antagonisták alkalmazását a gyulladásos mediátorok hatásának blokkolására.
Neutrofilek és nyálkahártya elváltozások
A bélnyálkahártya különféle betegségei, beleértve a fertőző folyamatokat, az iszkémiát és a káros vegyszereket, elősegítik a neutrofilek behatolását. Ez a közös cél abból a tényből fakad, hogy számos elváltozás a neutrofil kemoattraktánsok helyi termeléséhez vezet, mint például a leukotriének, az interleukinek és az aktivált komplementkomponensek. A kemoattraktánsokra reagálva a neutrofilek a kapillárisokból vándorolnak, beszivárognak a subepithelialis nyálkahártyába, és gyakran a gyomor vagy a bél hámán keresztül vándorolnak. Amint a hám elhalad, a neutrofileknek meg kell szakítaniuk a hámsejtek közötti csatlakozási komplexeket. Ez a szűk kereszteződéseken keresztüli "befogadás" szükségszerűen átmeneti növekedést okoz a permeabilitásban. Ha a sértések kisebbek, a csomópontok gyorsan bezáródnak,
A stressz hatásai
A stressz különféle formákban fordul elő, és szerves része minden betegségnek és traumának. A stresszválasz szó szerint hormonok és citokinek tucatjainak modulációját foglalja magában, valamint jelentős hatást gyakorol a neurotranszmisszióra. azonban, a stressz fő hatása a gyomor-bél traktusra a nyálkahártya véráramlásának csökkenése, ezért veszélyezteti a nyálkahártya gátjának integritását. Többek között a nyálkahártya csökkent véráramlása elnyomja a nyáktermelést és korlátozza a visszadiffundáló protonok eltávolításának képességét. Következésképpen a jelentős stressz szinte mindig társul a nyálkahártya eróziójához, különösen a gyomorban. Ezen elváltozások többsége szubklinikai jellegű, de a gyomor-bélrendszeri vérzés és a szepszis nem ritka következmény.
A cukorbetegség és az elhízás jól ismert rizikófaktor a GI-gát működési zavarainak és elhúzódó hiperglikémia ezekhez a rendellenességekhez társulva lehet az ilyen rendellenességek elsődleges mechanizmusa.
Helyreállítás és gyógyulás sérülés után
A gasztrointesztinális hám megszakadása után az első kritikus feladat a denuded terület lefedése és a belső akadály helyreállítása. A hám ilyen gyors helyreállítását egy restitúciónak nevezett eljárással hajtják végre - a hibával szomszédos hámsejtek, amelyek ellapulnak és vándorolnak a kitett bazális membrán felett. A vékonybélben ezt a folyamatot segíti az érintett villiák gyors összehúzódása és megrövidülése, ami csökkenti az alapmembrán fedendő területét.
A helyreállítás gyors mechanizmust biztosít a gáthiba fedezésére, és nem jár hámsejtek szaporodásával. Olyan területet eredményez, amely bár védett, fiziológiailag nem funkcionális. A gyógyulás megköveteli, hogy a hibás hámsejtek szaporodjanak, differenciálódjanak és az érintett területre vándoroljanak a sejtek normál architektúrájának és működésének helyreállítása érdekében.
A visszatérítést számos parakrin szabályozó ösztönözte. A helyi prosztaglandinok és trefoid fehérjék egyértelműen részt vesznek ebben a folyamatban, és termelésük elnyomása jelentősen késlelteti a helyreállítást. A restitúcióban részt vevő molekulák másik csoportja a poliaminok, például a spermin, a spermidin és a putrescin. Ezek a molekulák számos étrendben vannak jelen, és a gyomor-bélrendszer nyálkahártyája szintetizálja őket. Kísérleti modellekben bebizonyították a poliaminok intravénás beadását, hogy gyorsítsák a nyálkahártya elváltozásainak gyógyulását és gyógyulását.
Hivatkozások és áttekintések