Endokrinológia és anyagcsere jelenlegi helyzet és megoldandó kérdések; hogy jöjjön fel
Yves Le Bouc,
Egyetemi tanár és az Inserm-Sorbonne Egyetem „IGF-rendszer: magzati és postnatalis növekedés” csapatának St Antoine párizsi kutatóközpontjának igazgatója, Xavier Bertagna, Christian Boitard, Philippe Bouchard, Éric Bruckert és Pierre Jouannet professzorok részvételével.
Bevezetés
Mivel az endokrinológia lényegében több szervet érint, és mivel a hormonok és az anyagcsere mindenütt jelen van az egész szervezeten, anomáliáik rendkívül sok és változatos hormonális és anyagcsere patológiát generálnak.
Bizonyos kórképek viszonylag gyakoriak (elhízás, cukorbetegség, kábítószer-megbetegedések, de a pajzsmirigy és a reproduktív kórképek is), és ezáltal népegészségügyi problémát jelentenek.
Mások, ritkábbak (agyalapi mirigy, mellékvese, endokrin daganatok) azonban szintén nagyon súlyosak a diagnosztikai, terápiás és pénzügyi támogatás szempontjából.
Szükség van továbbá a ritka/árva betegségek (amelyek közül sok az anyagcseréhez és az endokrinológiához kapcsolódik), amelyek, bár mindegyik csak a betegek egy részét érinti, rendkívül sok.
Az összes ilyen kórkép által érintett beteg tehát nagy populációt képvisel, amelynek javítására szükség lesz a kórélettani mechanizmusok, diagnózisuk, kezeléseik és hatékonyságuk előrejelzésének jobb megértésére.
Végül egyre inkább a személyre szabott orvoslás felé kellene haladni.
A jövőben a kutatásnak új diagnosztikai képalkotási technikák kifejlesztésén kell alapulnia, de a hormonális vizsgálatok megbízható automatizálásán, a nagy áteresztőképességű technikák ("omika") kifejlesztésén, a bioinformatikai elemzések népszerűsítésén, különösen a genetikai epigenetikai elemzéseket, majd egy adott endokrin vagy metabolikus patológiának szentelt mikrorayákat, vagy akár a folyékony biopszián végzett diagnózis fejlesztését.
Agyalapi mirigy/pajzsmirigy/mellékpajzsmirigy/mellékvese/hasnyálmirigy (a cukorbetegség kivételével)
A "nukleáris" gyógyszer és a képalkotás a két fő tényező a közelmúltban az endokrin patológiák megértése és kezelése terén, különösen az agyalapi mirigy, a pajzsmirigy, a mellékpajzsmirigy, a mellékvese és az endokrin hasnyálmirigy területén (a cukorbetegség kivételével). itt).
-
Számos - a legtöbb - endokrin diszfunkció megtalálta molekuláris magyarázatát.
A - Endokrin daganatok és hiperszekréciós szindrómák
Az agyalapi mirigy daganatai
Az 1. típusú MEN klasszikus családi formáin és az AIP gén mutációin túl három újabb felfedezés:
> Az akromegalo-gigantizmus ritka családi formáinak felelős XLAG gén.
> Az USP és a Cables gének, amelyek mutációi az első és a ritka esetek a Cushing-kór eseteinek több mint egyharmadában vesznek részt.
> Agyalapi mirigy részvétele az új 4-es típusú MEN-ben.
Pajzsmirigy daganatok
> A differenciált daganatok, például az anaplasztikus daganatok molekuláris boncolása szintén nagyrészt befejeződött, bemutatva a BRAF és a MAPkinase útvonal, valamint a p53 szerepét.
> A CMT-k (medulláris pajzsmirigyrákok) családi és sporadikus esete megerősíti a Ret és a MAP Kinase út bevonását.
A mellékpajzsmirigy daganatai
A családi formák megsokszorozódtak (MEN 1, MEN 2, Familiale hypocalciurique a kalcium szenzor génnel, HRPT2)
Mellékvese daganatok
> A családgenetika most körülbelül tizenöt olyan gént ír le, amelyek felelősek a feokromocitómák/paragangliomák családi formáért (MEN2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, vHL, NF1, Carney-Stratakis, FH, MAX, TMEM127,…); két fő jelátviteli út (MAP kinázok és HIF).
> A szinte mindig szórványosan előforduló Conn adenomák többnyire másodlagosak a különböző gének megszerzett mutációi miatt, amelyek továbbra is részt vesznek a kalciumpályában (KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3, CTNNB1)
> A Cushing-szindróma, legyen szó ritka családi formákról (AIMAH az ACTH független makronoduláris mellékvese hiperpláziáról) vagy a gyakran szerzett kortizol-adenomák, a felelős gének (MC2R, GSalpha, PRKAR1A, PKACAlpha, ARMC5) feltárásával kiemelik a ciklikus AMP útvonal alapvető szerepét )
> A mellékvese kéregét (mellékvese kéreg rák) illetően a "genetikai ladscape" (molekuláris táj) teljes körűen ismert, és különösen a "hajtó génjei".
A hasnyálmirigy endokrin daganatai
Ezeknek a daganatoknak a molekuláris aláírását tanulmányozni kezdik, és úgy tűnik, hogy ez megmutatja a menin gén mutációinak szerepét a szórványos károsodásban.
Ez az előrelépés már hasznos:
> A családi formák azonosítása és a veszélyeztetett alanyok szűrése, különösen a feokromocitómák/paragangliomák, a MEN-ek, a hiperparatireoidizmus, az agyalapi mirigy bizonyos daganatai miatt
> A daganatok (mellékvese kéreg) jobb megkülönböztetése és prognosztikai osztályozása
> PGD és különösen a fertőző tumoros betegségek implantáció előtti diagnózisa.
> Célzott terápiák fejlesztése, még mindig korlátozott esetekben, jó példa erre a CMT.
Más esetekben továbbra is nagy a különbség a felfedezés és a klinikai alkalmazás között
> Különösen elkeserítő azoknál a rosszindulatú daganatoknál, amelyek előtt a terapeuta szinte teljesen tehetetlen, amikor gyakran tökéletesen megfejtette a tumor "genetikai tájképét" (rosszindulatú phaeochromocytoma/paraganglioma corticosadrenaloma).
> Differenciált pajzsmirigydaganatok esetében még be kell bizonyítani, hogy egy új osztályozás többet nyújt a jelenlegi anapath kritériumoknál, és esetleg alkalmazható citológiai mintákon is.
És akkor még nem tudni mindent
> Az agyalapi mirigy, a mellékpajzsmirigyek, a hasnyálmirigy-endokrin daganatok sporadikus adenómáinak molekuláris patofiziológiája az esetek többségében ismeretlen.
> Az endokrin daganatok általában nem részei a daganatok genomjával és molekuláris aláírásaival foglalkozó főbb intézményi és többpartneres programoknak, amelyek elsősorban a gyakoribb és/vagy „hatásosabb” patológiákra (tüdőrák, mell, vastagbél) vonatkoznak. .)
B - Nem tumoros endokrin patológiák, hiányosak
Az elsődleges mellékvese-elégtelenségért felelős gének listája tovább növekszik:
> Szteroidogenezis enzimek, Veleszületett hypoplasia (DAX1, STAR), ACTH-érzéketlenség (MC2R, MRAP), APECED (AIRE), Glükokortikoid-rezisztencia (Glucocorticoid receptor mutációk), Adrenoleukodystrophia, Triple A (Allgrove), NNT mutációk
Új gének pajzsmirigy-elégtelenség esetén
> Pajzsmirigy hormon szintézis enzimek, Pajzsmirigy fejlődés (TTF1, Borealin), H. pajzsmirigy receptorok (TR-béta), H. Pajzsmirigy transzporter (MCT8), TSH receptor (TSH-R)
Új gének az agyalapi mirigy elégtelenségében
> T-Pit, Pit-1, Prop-1, HESX-1, LHX-3, LHX-4, SOX-3GH-R
Új gének a mellékpajzsmirigy elégtelenségében
> APECED, PTH gén, GCMB gén, Di George-szindróma, Kalcium-érzékelő, Pszeudo-hypoparathyreoidizmus