Endometriózis, terápiás lehetőségek

Az endometriózis a fogamzóképes nők egyik leggyakoribb jóindulatú proliferatív nőgyógyászati állapota. Ennek a betegségnek a biológiája nincs teljesen tisztázva, és magas gyakorisága (5-10%) ellenére sem teljesen ismert. Nincs közvetlen kapcsolat a betegség stádiuma (az elváltozások mértékének mértéke) és a tünetek között. Az endometriózis határozott diagnózisát feltáró laparoszkópiával és gyanús elváltozások biopsziájával állapítják meg.

A terápiás lehetőségek közé tartozik a hormonterápia (orális ösztroprogesztatív kombinációk, progesztogének, aromatáz-inhibitorok, gonadotropin-felszabadító hormon agonisták - GnRH, danazol) vagy műtéti terápia. A hosszú távú terápiás stratégiákat az egyes nők igényeihez kell igazítani. A farmakológiai terápia az endometrium implantátumainak növekedését gátolja, míg a sebészeti terápia eltávolítja őket.

Endometriózis, progresszív nőgyógyászati állapot

Az endometriózis progresszív nőgyógyászati állapot, változó intenzitású és meddőséggel járó kismedencei fájdalommal társul. Általában a fogamzóképes korú női populációban fordul elő, 5-10% -os gyakorisággal. Ennek az állapotnak a megjelenése genetikai hajlamot von maga után (a családtörténet 3-10-szeresére növeli a betegség kockázatát). Azok a nők, akiknél a reproduktív traktus rendellenességei vannak, és ennek következtében a menstruáció elakadása, nulliparitás, szubfertilitás, a születés utáni hosszú idő múlása, az endometriózis fokozott kockázatával járó tényezők. Többszörös születés, elhúzódó vagy szabálytalan időszakok csökkentik ennek a betegségnek a kialakulásának kockázatát.

Az endometriózis etiológiája

Az endometriózis etiológiája összetett, és a mai napig nincs erről egyetértés. Az immunrendszer képtelenség elpusztítani a méhen kívüli szöveteket, az endometrium rendellenes differenciálódása, az ösztrogén és a prosztaglandinok fokozott szintézise, valamint a progeszteronrezisztencia jelenségének megjelenése tűnik az endometriózis előfordulásának mechanizmusaként. Az endometrium sejtjeinek növekedése, az elhúzódó túlélés és az ezzel járó gyulladás felelős a meddőségért és a fájdalomért, amelyek az endometriózis terápiájának a tünetei.

Fájdalom terápia

Az endometriózissal járó fájdalom különböző formákban fordulhat elő: dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria, dyskinesia, hátfájás vagy hasi kényelmetlenség, krónikus kismedencei fájdalom (legalább 6 hónapig tartó nem ciklikus kismedencei és hasi fájdalom). A megnövekedett súlyosságra utaló atipikus tünetek közé tartozik a ciklikus lábfájdalom, isiász, ciklusos végbélvérzés vagy hematuria (hólyag- vagy végbélinvázió) és a catamenialis (menstruációs) pneumothoraxhoz kapcsolódó ciklikus dyspnoe [3,4].

Gyakran azonban az endometriózis tünetmentes lehet. Ennek az állapotnak a pontos diagnózisát csak feltáró laparoszkópiával lehet megállapítani. Az elsődleges dysmenorrhoától eltérő medencefájdalmat endometriózisnak kell tekinteni, amíg az ellenkezőjét nem bizonyítják [3,4].

Orális ösztroprogesztatív kombinációk (COEPA)

Első vonalbeli terápiaként alkalmazták az endometriózissal járó kismedencei fájdalmat. A COEP ciklikus orális adagolása alacsony dózisokban jelentősen csökkenti a dysmenorrhoét, de nem enyhíti a nem menstruációs kismedencei fájdalmat. Bizonyítékok támasztják alá azt az elképzelést, hogy a folyamatos adagolás 7 napos szünet nélkül hatékonyabban csökkentheti a fájdalmat. Az egyik oka annak, hogy ezek a terápiás szerek nem mindig hatékonyak a fájdalom leküzdésében, az ösztrogén és progeszteron receptorok állapota az endometrium szövetének méhen kívüli területein.

Az ösztrogén gátolja az ovulációt

A progeszteron receptorok PRA és PRB izoformái csökkenhetnek vagy hiányozhatnak az endometrium elváltozásaiban, ami a progesztogén hatásának hiányához vezet, míg az ösztrogén gátolja az ovulációt. Úgy tűnik, hogy hosszú távú alkalmazás esetén az ösztrogén komponens kedvez az endometrium elváltozásainak kiterjesztésének [5]. Ezenkívül használatuk a kardiovaszkuláris események, a vénás trombózis, az ischaemiás stroke, az emlőrák, a szem szövődményeinek fokozott kockázatával jár együtt [6].

Orális progesztogén terápia

Tekintettel az ösztrogén-progesztin kombinációk alkalmazásának fent említett mellékhatásaira, a progesztogének kizárólag az endometriózisban jelentkező fájdalom kezelésére alkalmazhatók (Asztal 1).

Hatóanyag	Adminisztrációs módszer
Noretindron-acetát	5-20 mg/nap szünet nélkül (USA)
dienogeszt	2 mg/nap szünet nélkül
didrogeszteron	10 mg x 2-3/nap a menstruációs vagy folyamatos ciklus 5. napjától a 25. napig
lynestrenol	5 mg/nap, 6 hónap

1. táblázat: Az endometriózis terápiájában alkalmazott progesztogének

Ezek a terápiás szerek a GnRH agonistákhoz hasonló hatékonysággal enyhítik a dysmenorrhoát, a dyspareuniat és a krónikus kismedencei fájdalmat. A mellékhatások közé tartoznak a lipid- és szénhidrát-anyagcsere rendellenességei, alvadási rendellenességek, depresszió, hangulatváltozások, súlygyarapodás és méhvérzés, olyan reakciók, amelyek a hosszú távú kezelés betartásának csökkenéséhez vezethetnek [7,8].

Medroxiprogeszteron-acetát terápia

Világszerte fogamzásgátlóként használják, és a leuprolid-acetáthoz hasonló hatékonyságot mutat az endometriózis okozta fájdalom enyhítésében. Szubkután beadva a betegek körében ¾-nél hatásosnak tűnik, és optimális haszon/költség aránya van. Az ovuláció megismétlődésének meghosszabbítása azonban lehetséges, ezért nem ajánlott a közeljövőben terhességre vágyó nőknél alkalmazni. Ezenkívül a töréses vérzés elhúzódhat és bőséges lehet. Ezért a progeszteron ideális indikációja a méheltávolítás utáni maradék endometriózis, amely esetben a vérzés és a fogamzás nem jelent problémát. Mellékhatásként gyakori a csonttömeg csökkenése [9].

Méhen belüli progesztogén felszabadító rendszerek

A levonorgesztrel, egy erős, 19-nortesztoszteronból származó progesztin, erős antiösztrogén hatással van az endometriumra. Az intrauterin rendszerek (SIU) naponta 20 mg levonorgesztrelt (LNG) szabadítanak fel helyileg a medencében, ami a betegek 60% -ában endometrium atrófiához és amenorrhoához vezet, az ovuláció gátlása nélkül. A krónikus kismedencei fájdalomban és enyhe vagy közepesen súlyos endometriózisban szenvedő betegek több mint fele 6 hónapos kezelés után számolt be a fájdalom jelentős csökkenéséről/eltűnéséről.

A SIU előnyei közé tartozik az a tény, hogy 5 évig folyamatos terápiát kínál, csere nélkül. A rendszert követő bármely mellékhatás megoldható a SIU eltávolításával. A progeszteron szintje magas a medencében, anélkül, hogy növelné a levonorgesztrel plazmakoncentrációját, ami csökkenti a szisztémás mellékhatások kockázatát. A kockázatok közé tartozik a méhnyak perforációja, a kiutasítási arány körülbelül 5% és a kismedencei fertőzés kockázata 1,5%.

Az ovuláció nincs gátolva, így növelheti a petefészek endometriózis kockázatát. Az LNG-SIU hosszú távú hatása a csont ásványi sűrűségére nem ismert. Az LNG-SIU hatékony terápia lehet a rectovaginalis endometriosis esetén, csökkentve a dysmenorrhoát, a nem menstruációs kismedencei fájdalmat, a dyspareúniát, a dyskinesiát. Az ultrahangvizsgálat a fibronodularis rectovaginalis plakkok enyhe csökkenését mutatta [9,10].

danazol

Ez volt a választott orvosi kezelés 20 évvel ezelőtt. Ez egy alacsony hatékonyságú androgén, amely képes elnyomni a gonadotropin szekrécióját és amenorrhoát indukálni. Noha a legtöbb esetben hatékony, az androgén mellékhatások, például a súlygyarapodás, a pattanások, a hirsutizmus, az emlőmirigy atrófiája és ritkán a virilizáció megjelenésével jár együtt [11]. Ennek eredményeként sok beteg nem tolerálja a hosszú távú kezelést. Ezenkívül a danazol kedvezőtlen hatást gyakorol a lipémiára, és egy kisméretű tanulmány a petefészekrák fokozott kockázatát állapította meg a danazollal kezelt endometriózisban szenvedő betegeknél [11]. Ezen hatások miatt alacsony dózisok vagy intravaginális danazol alkalmazása ajánlott.

GnRH agonisták

Azoknál a nőknél, akik nem reagálnak a COEP-re, a progesztogénekre vagy a tünetek kiújulása után a kezdeti javulás után, javasoljuk GnRH agonisták (buserelin, goserelin, leuprolid-acetát, naferelin, triptorelin-pamoát, triptorelin-dekapeptil, hormonapepton) alkalmazását alternatív terápiaként. A GnRH agonista monoterápiaként történő alkalmazása mellékhatásokat okoz, például hőhullámokat, álmatlanságot, libidóvesztést, csökkent csont ásványi sűrűséget, néha visszafordíthatatlan. Ezért 1 mg 17-béta-ösztradiolt vagy ennek megfelelőt tartalmazó adagolási rend javasolt. Két nemrégiben végzett tanulmányban kimutatták, hogy az ösztroprogesztinek (a legalacsonyabb dózisban ösztrogén) kombinációja fenntartja a BMD-t és a hipoösztrogén tünetek hiányát, valamint csökkenti a fájdalmat 5-10 évig. A COEP a legtöbb betegben amenorrhea-t okozott [13,14].

Aromatáz inhibitorok

Az endometrium elváltozásaiban az aromatáz enzim túlexpresszálódik, így a sejtek képesek lesznek saját ösztrogénjük szintetizálására, még gonadotropin stimuláció hiányában is [15]. Két kísérleti tanulmány értékelte az aromatáz inhibitor (anasztrozol) nagy dózisú noretinedron vagy orális fogamzásgátló kombinációjának hat hónapos hatékonyságát. Ez utóbbiakat azért adták hozzá, hogy megakadályozzák a petefészek stimulációját és a ciszta kialakulását a fokozott gonadotropin szekréció miatt. Mindkét vizsgálat kimutatta a kismedencei fájdalom jelentős csökkenését endometriózisban szenvedő nőknél, akik nem reagáltak az első vonalbeli kezelésre. A csont ásványi sűrűsége stabil volt a vizsgálatok 6 hónapja alatt [16,17].

Az endometriózissal járó fájdalom kezelése legalább egy terápiát igényelhet a tünet javulásához. Például a luteális fázisban vagy a menstruáció alatt megkezdett GnRH agonistákkal végzett terápia nem fogja megakadályozni a diszmenorrea kialakulását, éppen ellenkezőleg, még az első fázisban is hangsúlyozhatja. Ebben az esetben nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy akár opioidokkal történő fájdalomcsillapítás ajánlott a beteg kényelmének növelése érdekében. Endometriózis esetén a kezelési lehetőségeket legalább 3 hónapig kell alkalmazni, a hatékonyság értékelésével ezen időszak végén.

Meddőség kezelése endometriózisban

A meddő nőknél az endometriózis előfordulása 25-50% között változik, míg a termékeny nőknél ez az arány 5%. Az endometriosishoz kapcsolódó meddőség mechanizmusai nincsenek teljesen tisztázva [18]. A medence anatómiájának megváltozása a tapadások következtében, a petevezetékek mechanikus elzáródásával vagy a petesejtek petefészkéből történő felszabadulásának megakadályozásával magyarázat lehet a betegség előrehaladott eseteiben, de enyhe esetekben nem. Egy prospektív vizsgálat kimutatta, hogy az endometriózis nélküli nők termékenységi rátája 0,12, míg a korai stádiumú endometriózisban szenvedő nőknél 0,036. Az endometrium elváltozásai kisebb szerepet játszanak a termékenység csökkentésében [18]. Az asszisztált reprodukció hatékonynak bizonyult a termékenység növelésében endometriózisban szenvedő betegeknél - méhen belüli megtermékenyítés, kontrollált petefészek-stimulációval és in vitro megtermékenyítéssel (IVF) társítva (3 sikertelen méhen belüli megtermékenyítési ciklus után).

Hormon elnyomás

A hormonszuppresszió előkezelésként alkalmazható IVF-ben szenvedő meddő endometriózisban szenvedő betegeknél. Számos klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy az előrehaladott endometriózisban szenvedő nőknél, akik IVF-et akarnak alkalmazni, a 3-6 hónapos GnRH agonistákkal történő hosszú távú előkezelés növeli a megtermékenyítési eljárás sikerességét és javítja az élő születések arányát.

Az endometriózis súlyos formáiban az asszisztált reprodukció [19] gyakran hatástalan. Ezekben az esetekben a termékenységre gyakorolt pozitív hatás sebészi terápiával jár (bár a sikerarány továbbra is alacsony, 1,5–2%). A sebészeti terápia hosszú távú fájdalmat okoz az endometriózisban szenvedő betegek akár 50% -ánál is.

Az endometriózis [9] műtéti terápiája a következő betegcsoportokban javasolt:

Kismedencei fájdalommal járó betegek, akik -

Nem reagálnak, nem utasítják el vagy ellenjavallataik vannak a gyógyszeres terápiára;
Akut kiegészítő eseményeket mutat be;
Előrehaladott stádium a bél, a hólyag stb. Súlyos invazív endometriózisával.

A petefészek endometriózisának megerősített vagy feltételezett diagnózisával rendelkező betegek.

következtetések

A folyamatosan alkalmazott ösztroprogesztatív fogamzásgátlók első vonalbeli szerek az endometriózis terápiájában. Az elváltozások szuppressziójának és a trombotikus események csökkent kockázatának elérése érdekében a legalacsonyabb ösztrogén dózisú ösztroprogesztineket ajánlott használni. Progesztogéneket olyan betegeknél kell alkalmazni, akik nem reagálnak az ösztroprogesztinekre vagy nem mutatják azok intoleranciáját, valamint dyspareunia és/vagy mély elváltozások esetén. Nem növelik jelentősen a trombózis kockázatát, és akkor alkalmazhatók, ha az ösztrogén komponens ellenjavallt. Mind az ösztroprogesztatív kombinációk, mind a progesztogének csökkentik az endometriózis posztoperatív megismétlődésének arányát, valamint az endometriózissal járó petefészekrák kockázatát.

A GnRH agonisták, amelyek hormonterápiával vagy intrauterin rendszerekkel kombinálódnak a levonorgesztrellel, terápiás alternatívát jelentenek, és hosszú ideig (több mint 6 hónapig) használhatók. Csökkentik az endometriózissal járó fájdalom minden típusát, és előnyük, hogy a betegek jól tolerálják őket. A termékenység csökkenése továbbra is az endometriózis egyik fő problémája. A betegség enyhe/mérsékelt formáiban az asszisztált reprodukciós technikák sikeresen alkalmazhatók a terhesség eléréséhez, míg a betegség súlyos formáiban sebészeti terápiára van szükség.