Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) Prof
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) Prof. Dr. Stephan Miehlke és Prof. Dr. Stephen Attwood
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) A brosúrában szereplő információk kizárólag orvosok és gyógyszerészek számára készültek. A tartalom a technika korszerűségén alapul. A gyógyszerek alkalmazási területeivel és adagolásával kapcsolatos információkért kérjük, olvassa el az aktuális műszaki információkat. Kiadó DR. FALK PHARMA GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Németország Fax: 07 61/1514-321 E-mail: [email protected] www.drfalkpharma.de 20 Dr. Falk Pharma GmbH Minden jog fenntartva. 20. kiadás
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) Prof. Dr. Stephan Miehlke és Prof. Dr. Stephen Attwood 3
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) A szerzők címe: Prof. Dr. Stephan Miehlke Gasztrointesztinális Központ Szakértői Központ Eppendorf Eppendorfer Landstr. 42 20249 Hamburg és Egyetemi Nyelőcső Központ Hamburg Egyetemi Kórház Eppendorf Martinistraße 52 20251 Hamburg Prof. Stephen Attwood Durham Egyetem Stockton Road Durham DH1 3LE
Tartalom Bevezetés és háttér 4 Meghatározás 6 Klinikai kép 8 Klinikai lefolyás 10 Epidemiológia 12 Kórélettan 14 Diagnózis 16 Terápia 21 Összefoglalás és kitekintés 36 További szakirodalom 37 Jorveza profil 38 Alkalmazás 39 Hivatkozások 40 3
A tudományos vizsgálatok új eredményei a meglévő klinikai irányelvek aktualizálásának szükségességéhez vezettek. 2017-ben végül közzétette az új konszenzus ajánlásokat a 2014-ben alapított Európai Eozinofil Nyelőcsőgyulladás Tanulmányi Csoport (EUREOS). 8 Ezek az irányelvek helyi kortikoszteroidokat (budezonid, flutikazon), protonpumpa-gátlókat (PPI) vagy eliminációs diétát javasolnak az EoE kezelésére, ha a diagnózis beigazolódik. Eddig azonban még nem volt olyan gyógyszer, amelyet hivatalosan engedélyeztek volna erre az indikációra. A Jorveza (hatóanyag budezonid) alkalmazásával már elérhető az első lokális kortikoszteroid, amely meggyőző remissziós arányokat mutatott, jó tolerálhatósággal nagy randomizált és kontrollált klinikai vizsgálatokban. 5.
Az EoE PPI-REE GERD összehasonlítása 12 EoE PPI-reszponzív EoE (korábban PPI-REE) GERD életkorú gyermekek + felnőttek gyermekek + felnőttek felnőttek> gyermekek nemi túlsúlya férfi túlsúly férfi = nők domináns tünete dysphagia, bolus obstrukció dysphagia, bolus obstrukció gyomorégés, regurgitáció normál 15 eos/hpf), hízósejtek eozinofilek (> 15 eos/hpf), hízósejtek neutrofilek, limfociták, kevés eozinofil (2 5> 5 8> 8 11> 11 14> 14 17> 17 20> 20 diagnózis késleltetés (évek) 1. ábra 10.
A betegség progresszív jellegét manometriai vizsgálatok is alátámasztják, amelyek a nyúlcsatorna mozgékonyságának növekvő korlátozottságát mutatják a betegség hosszabb időtartama alatt. Az EoE jelentős hatással van az életminőségre és a pszichoszociális alkalmazkodóképességre mind a betegeknél, mind a gyermekgyógyászati betegek családi környezetében. A tünetek terápiás javulása az életminőség mérhető javulásával jár. Eddig nincs bizonyíték arra, hogy az EoE a nyelőcső rosszindulatú daganatának fokozott kockázatával járna. 8 Szigorúság aránya az idő függvényében terápia nélkül 17 100 EoE beteg szűkület nélkül (%) 80 60 40 20 0 0 10 10 30 30 40 Kezeletlen EoE időtartama (év) 2. ábra 11
Az EoE előfordulása Európában 5 Dánia 1997 P: 0,13 2012 P: 13,8 Hollandia 1996-2010 P: 4,1 Spanyolország, Cáceres régió 2016 P: 80 Dél-Dánia 2005-2007 P: 2,3 Svájc, Olten község 1989 -2004 P: 23.0 1989-2009 P: 42.8 Svájc, Vaud kanton 2004 P: 0.16 2013 P: 24.1 Spanyolország, Kasztília-La Mancha régió 2005-2011 P: 44.6 3. ábra P = Elterjedtség Minden adat 100 000 lakosra vetítve 13
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) kórélettana A környezeti és ételallergének, valamint genetikai tényezők szerepet játszanak az EoE patogenezisében (lásd 4. és 5. ábra). Gyakran más atópiás betegségek, például allergiás asztma, atópiás ekcéma vagy allergiás nátha is jelen vannak. Az azonban továbbra sem világos, hogy az atópia támogatja-e az EoE fejlődését. 18 20 Az EoE 21 patogenezise Az étkezés elutasítása Hányás Hasi fájdalom Dysphagia Élelmiszer-impaktáció Felnőttek 1 2 3 1 A simaizmok hipertrófiája és diszmotilitása 2 A lamina propria átalakulása és fibrózisa 3 A hámszövet hiperpláziája és kisebb differenciálódása A szervek átalakulása és funkcióvesztése 4. ábra 14
Az EoE fő élelmiszer-allergénje a tehéntej, a búza, a tojás, a szója, a dió, a hal/tenger gyümölcsei és a hüvelyesek. 22 Ezen túlmenően a levegőben lévő allergénekről és az orális/szublingvális immunterápiákról is szó esik, mint az EoE lehetséges kiváltó tényezőiről. 23 EoE szójamogyoró tehéntej búza tojás hal/tenger gyümölcseinek általános élelmiszer-allergénjei 5. ábra Kórélettani szempontból az EoE egy TH2 immunválaszon alapul, amelyben az aktivált eozinofilek, hízósejtek és az eotaxin-3, interleukin-5 és interleukin-13 citokinek vesznek részt. Genetikai érzékenységi tényezőket (TSLP, CAPN14) is leírtak. 21 15
Példák az EoE-tipikus endoszkópos jellemzőkre Barázdák és ödéma gyűrűk és ödéma gyűrűk (trachealizáció), váladék, ödéma Exudát szűkület (magas fokú) Hosszú lumen szűkület (keskeny lumen nyelőcső), véletlenül vak végű fistula a dilatáció utáni perforáció következtében Nagyfokú lumen szűkülete (keskeny lumenus) Kiváló minőségű gyűrűk, krepp papírnyomok (a nyálkahártya hosszú szakadása a biopszia során) 6. ábra 17
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) Az EoE endoszkópos osztályozása (EREFS) FŐBB MEGÁLLAPÍTÁSOK OSZTÁLYOZÁSA Enyhe, közepesen súlyos exudátumok (E) A nyelőcső felületének 10% -a (R) Finom kerületi gyűrűk Tiszta gyűrűk, nincsenek stenosisok Tiszta gyűrűk, nincsenek szűkület (Eng. Ödéma) A nyálkahártya erek láthatóságának csökkenése A nyálkahártya erek teljesen láthatatlan barázdák (F) Függőleges vonalak látható mélység nélkül Függőleges vonalak tiszta mélységgel (bemélyedés) Szűkületek (S) Áthaladás során lézereket jelenítenek meg. tubulusos nyelőcső 3. táblázat (módosítva: Hirano I et al., Gut. 2013 28) Egy új mérőkatéter (EndoFLIP) segítségével rögzíthető a nyelőcső deabilitása, amely jelentősen csökken az EoE betegeknél, de nem is összefüggésben van a szövettani gyulladásos aktivitással. Ennek az eljárásnak a pontos jelentősége még nem értékelhető végérvényesen. 18
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) Validált EoE pontozási rendszer (EoEHSS) segítségével, amely leírja 8 EoE-tipikus szövettani jellemző mértékét és súlyosságát (eozinofil sűrűség, bazális zóna hiperplázia, eozinofil mikroabszorpciók, eozinofilek a felszíni epiteliális rétegben) A felület, diszkeratotikus hámsejtek, a lamina propria fibrózisa), a nyelőcső biopsziái standardizált módon értékelhetők az EoE-ben. További diagnosztikai módszerek Jelenleg nem állnak rendelkezésre nem invazív biomarkerek az EoE diagnosztizálására vagy monitorozására. Csak a vérben az eozinofilek abszolút száma mutat jó korrelációt a nyelőcső eozinofíliájának mértékével és a terápia alatti szövettani remisszióval. A minimálisan invazív módszerek, például a húr vagy a citosponge technika megmutatják az első ígéretes eredményeket, de ezeket tovább kell értékelni. 8 20
Terápia Az EoE kezelés terápiás célja a klinikai és szövettani remisszió kiváltása, a remisszió fenntartása, a szövődmények megelőzése (bolus obstrukció, sürgősségi endoszkópia) és az életminőség javítása. 10 Ha a diagnózis beigazolódik, akkor az aktuális EUREOS irányelvek a helyi kortikoszteroidok (budezonid, flutikazon), a protonpumpa-gátlók (PPI) vagy az eliminációs diéta ajánlása (lásd 8. ábra). A terápia hatékonyságát 6-12 hét után endoszkóposan és szövettanilag ellenőrizni kell. 8 EUREOS algoritmus EoE biztosított (klinikai, endoszkópos, szövettani) PPI TERÁPIA AKTIKÁLIS KORTIKOSZTEROID ELIMINÁLÁSI DIÉTA Nincs remisszió Szövettani remisszió, tartós tünetek Klinikai és szövettani remisszió Ellenőrizze az alternatív lehetőségeket (lásd fent) Szűkületek/szűkületek Igen Nem Nincs remisszió Endoszkópos diagnózis Dilatáció Az átértékelés, Differenciáldiagnózisok ellenőrzése Elemi étrend Kísérleti terápiák Hosszú távú terápia hatékony gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel vagy diétával 8. ábra (Forrás: Miehlke S és mtsai., Z Gastroenterol. 2018 12 [módosítva: Lucendo A, et al. UEG J. 2017 8]) 21
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) A jelenlegi II/III fázisú vizsgálatokban a budezonid szájban diszpergálódó tablettával végzett kezelés nagyon jó hatékonysági adatokat mutatott. A II. Fázisú vizsgálatban az esetek 100% -ában szövettani remissziót (elsődleges végpont) értek el 2 hét napi 2 x 1 mg budezoniddal történő kezelés után (lásd 9. ábra). 35 A III. Fázisú vizsgálatban a kombinált elsődleges végpontot, a klinikai-szövettani remissziót a betegek 58% -a érte el 6 hét napi 2 x 1 mg budezoniddal végzett kezelés után. Szövettani remisszió az orodiszpergálható budesonid tablettával (Jorveza) 35,36 budesonid Placebo szövettani remisszió: 90%) a megújult tünetekig. Egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy 33 EoE-beteg közül, akik helyi budezonid terápiával hosszú távú mély remissziót értek el, 27 betegnél (82%) jelentkezik klinikai relapszus, miután átlagosan 22 hét után abbahagyták a helyi szteroid terápiát (lásd a szakaszban. 12. ábra). 40 27
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) Az EoE megismétlődési gyakorisága a helyi szteroidokkal történő hosszú távú kezelés abbahagyása után 40 Mély remisszióban szenvedő betegek aránya 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 A hetek ideje 22 hét után (medián) 0 20 40 60 80 100 120 12. ábra A helyi szteroid terápia általában kedvező biztonsági profillal rendelkezik. A mai napig nem jelentettek súlyos mellékhatásokat. A nyelőcső candidiasisának aránya> 10%. 36 A legtöbb esetben az oesophagealis candidiasis tünetmentes és helyi gombaellenes terápiával sikeresen kezelhető. A szisztémás szteroidok kifejezetten nem ajánlottak az EoE kezelésére. Bár rövid távú terápiában is hatékonyak, nagy a szisztémás mellékhatások aránya. 8 28
A lenyelt lokális szteroid spray-k alkalmatlanok a nyelőcső kezelésére. 41 3. beteg 4. páciens 13. ábra A múltban spray-k formájában helyi szteroidokat alkalmaztak az EoE kezelésére. A betegeket arra utasították, hogy permetezzék be a szájüregüket, majd lélegezzék be, ahelyett, hogy belélegeznék. Azonban nincs mód annak mérésére, hogy valójában mennyi hatóanyag jutott a nyelőcsőbe. E termékek használatának problémája az, hogy nem úgy tervezték őket, hogy a hatóanyagot a nyelőcsőbe juttassák, ezért különböző mennyiségek érkeznek oda. Ezenkívül sem az adagolást, sem a kezelés időtartamát nem tudományosan határozták meg. Spray-k alkalmazásakor kevés bizonyíték volt a szteroid expozícióra a nyelőcsőben. Egy 11 EoE-beteggel végzett vizsgálat során szcintigráfia segítségével kimutatták, hogy még akkor is, ha a sprayt felügyelet mellett lenyelik (vizsgálati körülmények), a hatóanyag jelentős része a tüdőbe jut, nem pedig a nyelőcsőbe (lásd 13. ábra). 41 29
A lépcsőzetes terápia hatékonysága felnőtt betegeknél, akiknek PPI-reagál EoE 43 Lehetséges 121 beteg EoE-vel (kezelésben nem részesült) Omeprazol napi 2 x 40 mg, 8 héten keresztül Klinikai + szövettani remisszió (Endo + PE-k * NONRESPONSE 4-élelmiszer elimináció (tej, glutént, tojást és hüvelyeseket tartalmazó gabonafélék) 6 hét> Endo + PEs * NONRESPONSE 6-Food Elimination (tej, gluténtartalmú gabonafélék, tojás, hüvelyesek, diófélék és halak/tenger gyümölcsei) 6 hét> Endo + PEs * Válaszadó Egyéni újbóli expozíció Endo + PEs * Endo + PEs = endoszkópia és mintagyűjtés 15. ábra 34
További szakirodalom kínálja a beteg útmutatóját az eozinofil nyelőcsőgyulladásról Szerzők: A. Schoepfer, S. Miehlke, S. Attwood 28 oldal (JO80) A nyelőcső jóindulatú betegségei A tájékozott beteg beteg útmutatója a nyelőcső jóindulatú betegségei számára Szerzők: N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C Schlag, A. Fingerle, D. Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lang, H. Feußner 63 oldal (JO84) N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C. Schlag, A. Fingerle, D Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lange, H. Feußner Klinikum rechts der Isar, Müncheni Műszaki Egyetem. Ha további kérdése van, kérjük, forduljon hozzánk személyesen. Elérhet minket a 0761/1514-0 telefonszámon vagy a [email protected] címen. A prospektusok ingyenesen kérhetők a FALK FOUNDATION e.v. Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg, Németország Fax: 07 61/15 14-321 E-mail: [email protected] 37
Eozinofil nyelőcsőgyulladás (EoE) profil Jorveza 1 mg szájban diszpergálódó tabletta 53 Összetétel Minden szájban diszpergálódó tabletta 1 mg budezonidot és 26 mg nátriumot tartalmaz. Adagolási forma A Jorveza egy kerek, szájban diszpergálódó tabletta, amelynek átmérője 7,1 mm, magassága pedig 2,2 mm. A javallatok a Jorveza-t felnőtteknél (18 év felett) használják eozinofil nyelőcsőgyulladás kezelésére. Adagolás Az ajánlott napi adag 2 mg budezonid 1 mg-os tabletta formájában reggel és este. A kezelés szokásos időtartama 6 hét. Ha a válasz nem megfelelő, a kezelés akár 12 hétig is eltarthat. Különleges populációk Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeket nem szabad Jorveza-val kezelni. A Jorveza biztonságosságát és hatékonyságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem határozták meg. Nincs adat. Biztonsági információk Ellenjavallatok, figyelmeztetések, interakciók, termékenységre, terhességre és szoptatásra vonatkozó információk, valamint a lehetséges mellékhatások áttekintése megtalálható a Jorveza műszaki adatlapján. 38
Használja az 53 1. 2. 1. Használja a Jorvezát étkezés után. 2. Helyezze a Jorveza-t a nyelve hegyére, és nyomja a száj tetejére. Ne rágja le és ne nyelje le a tablettát. kb. 2 perc 3. A Jorveza néhány perc alatt feloldódik. Közben a hatóanyagot tartalmazó nyálat újra és újra lenyelik (de a tablettát nem!). Ez biztosítja a nyelőcső nyálkahártyájának optimális expozícióját a hatóanyaggal. 4. Ne használja a Jorvezát folyadékkal vagy étellel. A Jorveza alkalmazása után legalább 30 percig ne fogyasszon, ne igyon és ne mosson fogat. 5. A Jorveza bevétele előtt vagy után 30 percen belül nem szabad sprayt, oldatot vagy rágótablettát bevenni. 39