Epstein-Barr vírussal társult b-sejtes limfoproliferációs rendellenesség nem megfelelő rokon után
alanyok
absztrakt
Csontvelő-transzplantáció (2001) 28., 1117-1123.
Az Epstein-Barr vírus a herpesz víruscsalád tagja, és más vírusokhoz hasonlóan az expozíció után is csak enyhe tüneteket okozhat. Az emberek többsége felnőttkorban van kitéve az elsődleges fertőzésnek. A fertőzött B-sejtekben a vírus látens marad, míg az immunfunkciók kompetensek maradnak. Elsődleges vagy másodlagos (szerzett) immunhiányos állapotokban azonban a látens EBV-vel fertőzött B-sejtek kontrollálatlan szaporodást és átalakulást tapasztalhatnak EBV-vel összefüggő limfoproliferatív B-sejt-rendellenességgé, ami életveszélyes szövődmény.
A csontvelő-transzplantáció életmentő terápiát nyújt különféle hematológiai és nem hematológiai betegségek esetén. 1 A csontvelő-átültetett betegeknél a csontvelő-transzplantáció manipulációja, a fertőzés, a graft versus host betegség (GVHD) és/vagy az immunszuppresszánsok alkalmazása mind hozzájárulnak az immun helyreállításának késleltetéséhez. Beszámoltak arról, hogy az EBV-LPD előfordulása a szervátültetett betegek körében 5 és 39% között mozog. 2, 3, 4 EBV-LPD az autológ BMT után ritka, 5, 6 és az EBV-LPD előfordulása HLA-ban azonos testvérvelő-transzplantációban általában kevesebb, mint 1%. 7.
Nemrégiben számos jelentés 8, 9, 10, 11, 12 azonosította az allogén transzplantációk kockázati tényezőit, amelyek az EBV-LPD fokozott előfordulásával járnak. Ezek a kockázati tényezők magukban foglalják a HLA-diszparitást, a donorvelő-graft kiürülését T-sejt-specifikus monoklonális antitestekkel (MAb), antitimocita-globulin in vivo alkalmazását és súlyos GVHD-t.
Egyre több BMT-t végeznek alternatív donorokkal és módosított graftokkal. Nem sokat számoltak be az EBV-LPD előfordulásáról ebben a magas kockázatú populációban. Retrospektíven megvizsgáltuk az EBV-LPD-t 318 olyan betegnél, akiknél részben inkongruens donor csontvelő-átültetés történt a Dél-Karolinai Egyetem Transzplantációs Orvostudományi Tanszékén. Ez a tanulmány a legnagyobb sorozat, amely leírja az EBV-LPD előfordulását PMRD csontvelő-transzplantációk és egyetlen intézményből származó T-sejt-szegény transzplantációk után. Ez a leíró jelentés az EBV-LPD klinikai jellemzőire, a kockázati tényezőkhöz (azaz a T-sejt depléciós módszerekhez, a HLA diszparitáshoz, az ATG dózisokhoz és a GVHD-hez), valamint a PMRD-BMT-t követő kezelési módokra és eredményekre összpontosít.
Betegek és módszerek
Türelmes
1993 februárja és 1998 júniusa között összesen 315 PMRD csontvelő-átültetést hajtottak végre a Dél-Karolinai Egyetem Palmetto Richland Emlékkórházában. Hat beteg kapott két különálló átültetést, összesen 321 átültetést kapott. Három beteget, akik a transzplantáció előtt haltak meg, nem tudták szűrni EBV-LPD miatt, mert nem kaptak transzplantációt, és nem vettek részt ebben az elemzésben. Minden potenciális címzett és donor teljes körű értékelést kapott és megalapozott beleegyezést adott, amelyet az intézményi felülvizsgálati bizottság jóváhagyott a PMRD-BMT eljárásuk előtt.
Donor
Az azonnali családtagokat szerológiai vizsgálatokkal tipizálták HLA-val. A donor kiválasztása a HLA különbségek, életkor, vírusszerológia, nem és általános egészségi állapot alapján történt.
Transzplantációs eljárás
Az EBV-LPD diagnosztizálása
A klinikai nyilvántartások áttekintése 18 EBV-LPD-ben szenvedő beteget azonosított, közülük hetet korábban jelentettek. 15, 16 Az LPD klinikai gyanúja esetén minden erőfeszítést megtettünk egy szövetbiopszia megszerzésére az EBV-LPD diagnózisának kóros megerősítésére. Perifériás vér- és biopsziás szövetmintákat (ahol lehetséges) áramlási citometriás elemzésre küldtek a sejtek kóros klonalitásának megállapítására. A kiméra státust vagy perifériás vér- vagy csontvelő-mintákból határoztuk meg, ha vannak ilyenek. Soros vérvizsgálatokat is végeztek az EBV kvantitatív és kvalitatív kimutatására PCR alkalmazásával. Az EBER/EBNA nem érkezett meg. Mindent megtettek a boncolás elvégzésére a halál okának pontos meghatározása érdekében.
Kezelés és utógondozás
Miután az EBV-LPD diagnózisa beigazolódott, azonnal megkezdték az agresszív terápiát, amely magában foglalta az immunszuppresszánsok, antivirális szerek és egyéb támogató intézkedések leállítását. Az EBV-LPD kezelésre adott válaszát soros klinikai és/vagy radiológiai vizsgálatokkal követték nyomon. A teljes választ a tünetek/tünetek teljes feloldódásaként határozták meg nyomon követéskor, és a részleges válaszok 50% -kal kisebbek voltak, mint az elváltozások.
Donor fehérvérsejt infúzió (DLI)
A donor vére vénaszúrás útján gyűlt össze. A limfociták százalékos arányát áramlási citometriával határoztuk meg. A végterméket a CD3 + dózis/kg recipiens tömeg alapján számítottuk ki. 76 (23, 9%) beteg kapott legalább egy DTI-t a BMT szerint, ebből 42 (55, 3%) DLI-t kapott a relapszus megelőzésére, 21 (27, 6%) a relapszus kezelésére és kilenc (11, 8%) EBV fertőzések kezelése. LPD és négy (5, 3%) egyéb okokból.
statisztikai módszerek
Az EBV-LPD becsült valószínűsége egy részben nem egyező donorral kapcsolatos csontvelő-transzplantációban a transzplantáció után 60 hónappal.
Kezelés és eredmények
Amint az EBV-LPD diagnózist felállították, azonnal megkezdték a megfelelő terápiákat. A kezelési módok (3. táblázat) tartalmazzák az immunszuppresszánsok csökkenését (n = 16), a nagy dózisú aciklovirot (n = 12), az interferon-α-t (n = 10), az immunglobulin (IG) infúziót (n = 12), a sugárzást (n = 2) Kemoterápia (n = 1), anti-B-sejtes monoklonális antitest (Rituxan, IDEC Pharmaceuticals Corporation, San Diego, Kalifornia, USA) (n = 2) és donor leukocita infúzió (n = 9). A támogató kezelés kombinációja ellenére az EBV-LPD a legtöbb esetben gyorsan fejlődött. A 18 EBV-LPD beteg közül tizenöt meghalt, és nyolc halálesetet közvetlenül az EBV-LPD-nek tulajdonítottak. A fertőzés (Aspergillus és CMV), a relapszusok, a GVHD és a légzési elégtelenség volt a halál oka a másik hét beteg esetében. Ezek közül négy válaszolt az EBV-LPD kezelésre. Az EBV-LPD kialakulása és az EBV okozta halál közötti idő kevesebb, mint 1 hónap volt.
Tizenegy beteg kapott legalább egy DLI-t (4. táblázat); Közülük kilenc kapott DLI-t az EBV-LPD kezelésére. Három beteg reagált a DLI kezelésre (kettő teljes remisszióban és egy részleges remisszióban), de csak egy hosszú távú túlélő. Különösen két olyan betegnél alakult ki EBV-LPD, akik megelőzően kapták a DLI-t az elsődleges rosszindulatú daganatuk visszaesésének megakadályozása érdekében. Az EBV-LPD mindkét betegben a transzplantáció után 15 hónappal (+455. És +569. Nap) alakult ki. Az elemzés időpontjában az EBV-LPD-ben szenvedő betegek közül három élt, és nem volt bizonyíték az EBV-LPD-re.
Az EBV-LPD kockázati tényezői
Az EBV-LPD négy ismert rizikófaktorát vizsgálták. Nem volt szignifikáns különbség az EBV-LPD kialakulásának valószínűségében a GVHD irányú antigén-eltérések (P = 0,772), a T-sejt-depléciós módszerek (P = 0,416), az ATG-dózisok teljes száma ( P = 0,385) és az akut GVHD súlyossága (P = 0,320). Ezenkívül az EBV-LPD kialakulásának valószínűsége statisztikailag nem különbözött a CMV antitest pozitivitástól (sem donor, sem recipiens), mint a CMV antitest negativitástól (donor és recipiens egyaránt) (P = 0,966 ).
vita
Az EBV-hez társított LPD jól dokumentált szövődmény az elsődleges és/vagy másodlagos immunhiányos gazdaszervezetekben. Úgy tűnik, hogy a HLA-val azonos testvér BMT-k viszonylag alacsony gyakorisággal mutatják az EBV-LPD-t. Gross és mtsai. 8 a transzplantáció után 6 hónappal 15,7% -os LPD-kockázatot becsült a HLA-nem egyező és T-sejt-kimerült betegekben. Elemzésében az összesen 1542 allogén graftból 76 beteg kapott nem egyező és T-sejt-mentes graftot. Több mint 18 000 transzplantáció IBMTR és Seattle együttes elemzésében Curtis és mtsai. 12 a kettőnél több ismert rizikófaktorral rendelkező betegek 22,3% -os kumulatív LPD előfordulásáról számolt be.
A nem megfelelő családtag donorként való felhasználása lehetővé teszi, hogy gyakorlatilag bármely etnikai csoportból származó betegek időben megkapják a BMT-t. Ebben a vizsgálatban minden beteg HLA volt inkonzisztens a donorokkal. A három antigén eltérése azonban nem mutatott szignifikánsan nagyobb kockázatot az EBV-LPD kockázatára, mint azoknál a betegeknél, akik egy vagy két antigén-eltérés donor graftot kaptak (P = 0,772). Az EBV-LPD okai azoknál a betegeknél, akik HLA eltéréseket kaptak, nem tisztázottak. Shapiro és mtsai. 7 azt sugallta, hogy a krónikus antigénstimuláció és az endogén vírus aktiválása összefügg az EBV-LPD-vel a nem megfelelő BMT-beállításban.
A szójabab agglutinációját vörösvértest rozettázással, elutrációval és monoklonális antitestekkel komplementerrel együtt alkalmazzák in vitro a piaci transzplantációkban a T-sejtek különböző mértékű kimerülésének előidézésére. Mindegyik T-sejt-kimerítési módszer (mechanikai, fizikai vagy kémiai) a T-sejt különböző populációit kimeríti a piaci transzplantációból. Ezeket a módszereket az EBV-LPD kialakulásának kockázati tényezőként ismerték el. Felvetődött azonban, hogy a B-sejtek kimerülése a hagyományos T-sejt-mentesítési módszerek mellett megakadályozza az EBV-indukálta LPD-t a nem megfelelő allogén BMT-ben. 18, 19 Tapasztalataink szerint két különböző anti-T-sejt antitest (OKT3-IgM és T10B9-IgG) alkalmazásával hasonló szintű T-sejt-kimerülés érhető el a B-sejtek fenntartása mellett. Nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget az EBV-LPD incidenciájában a két módszer között. A jövőben fontos lehet a különféle T-sejt-kimerítési módszerek, a fennmaradó T-sejt-alcsoportok (például citotoxikus T-sejtek) és a B-sejtek szintjének tanulmányozása a kimerült graftban, valamint klinikai immunrekonstrukcióval és az EBV-LPD kialakulásával. -Post a -BMT korrelációjához.
A transzplantáció utáni immunszuppresszió szintén jelentősen hozzájárul a T-sejtek diszfunkciójához a transzplantáció utáni időszakban. Központunkban az ATG-t (10 mg/kg/dózis 12 adagra) alkalmazták a GVHD profilaxisában minden transzplantált betegnél. Sok beteg ATG-t is kapott a csontvelő-átültetés infúziója előtt a transzplantáció javítása érdekében. Az ATG-t másodvonalas terápiaként is alkalmazták a GVHD kezelésére. Vesetranszplantált betegeknél Iwatsuki et al. Hétből hárman, akik 15-nél több adag ATG-t kaptak, összehasonlítva nyolc olyan beteggel, akik 15-nél kevesebb adag ATG-t kaptak. A beadott ATG-dózisok kritikus számát és kapcsolatukat az EBV-LPD-vel transzplantáció utáni recipiensekben nem vizsgálták alaposan. Hasonló paraméter alkalmazásával azonban nem találtunk szignifikáns különbséget az EBV-LPD incidenciájában. Lehetséges, hogy az ATG csak egy a sok kulcsfontosságú lépésből a T-sejtek diszfunkciójának és az EBV-LPD kialakulásának patogenezisében. Ezért önmagában a különböző ATG-dózisok után nincs összefüggés ok és okozat között.
A GVHD az allogén BMT halálos szövődménye lehet. Az akut GVHD immunszuppresszánsokkal történő kezelése tovább ronthatja a beteg immunszabályozásának helyreállítását. A 10., 12. tanulmány kimutatta, hogy a súlyos akut GVHD és az anti-CD3-kezelés HLA-diszparitás esetén fontos kockázati tényező volt az EBV-LPD szempontjából. A jelenlegi tanulmányban az akut GVHD alacsony kockázatáról számoltak be (a II - IV fokozat valószínűsége 0,19 volt), ami összehasonlítható a HLA-val azonos testvérátültetések tapasztalataival. Hat olyan betegnél, akiknél EBV-LPD alakult ki, szintén kialakult a GVHD. Megfigyeltük továbbá az EBV-LPD magasabb előfordulási tendenciáját a II-IV fokú GVHD-s betegeknél, mint az I. fokú GVHD-vel vagy anélkül (10% szemben 4,7%). A súlyos GVHD alacsony aránya lehetővé teszi az immunszuppresszív gyógyszerek folyamatos csökkentését a transzplantáció után. Ez ellensúlyozhatta más kockázati tényezők (T-sejt-kimerülés, antigén-eltérések és az ATG használata) egyensúlyát, és más jelentésekhez képest hozzájárulhatott a magas kockázatú betegpopulációnkban megfigyelt EBV-LPD incidenciához. 8, 12
Az anti-B-sejtes monoklonális antitest új fejlesztése hatékonynak bizonyult egyes limfómák kezelésében, és vonzó megközelítésnek bizonyult az LPD kezelésében is. 25, 26 Kezdeti kezelésként a Rituxant használtuk két betegnél, akik közül az egyik részleges remisszióban volt. Ilyen kevés beteg esetén lehetetlen értelmes következtetést levonni. A korai, azonosítható esetekben a potenciális klinikai hatékonyságot azonban tovább kell értékelni.
Míg tanulmányunk az EBV-LPD legnagyobb egy-egy tapasztalatát képviseli egy T-sejt-hiányos, nem egyező graft alkalmazásával, úgy gondoljuk, hogy a minta nagysága még mindig megakadályoz minket ezen kockázati tényezők trendelemzésében. A másik korlátozó tényező ebben a vizsgálatban az alacsony boncolási arány volt (kb. 10%). Megfigyelésünk szerint ez valószínűleg az EBV-LPD tényleges előfordulásának alábecsülését eredményezte. Érdekes volt megjegyezni azt is, hogy az UPN 307 EBV negatív graftot kapott, és az átültetés után 4 hónappal LPD fejlődött ki. Nem volt világos számunkra, hogy a donor röviddel a velőadomány után áttért-e az EBV pozitivitásra.
Összefoglalva, az alternatív donorok a graft manipulációval kombinálva azonnali kezelési lehetőséget nyújthatnak, amely meghaladja az etnikai és időbeli korlátokat, és a csontvelő-átültetésre szoruló betegekre vonatkozik. Ebben a tanulmányban az EBV-vel összefüggő limfoproliferatív rendellenességeknél alacsonyabb előfordulási gyakoriságot figyeltünk meg, mint ahogyan azt megállapítottuk, mivel minden beteg intenzív immunszuppresszív kezelési rendszert kapott a GVHD megelőzésére, és minden ismert kockázati tényező jelen volt. Az EBV-LPD patogenezise multifaktoriálisnak tekinthető, és nem jól érthető. Úgy gondoljuk, hogy a GVHD megelőzése és korai kontrollja fontos szerepet játszik az EBV-LPD csökkentésében, mivel minimalizálja az immunszuppresszív gyógyszerek hosszan tartó beadását. A szupportív (antivirális, IG) és/vagy az adoptív immunterápiát (kivonás az immunszuppresszánsoktól, az anti-B-sejtes MAK, a nem specifikus és/vagy az EBV-specifikus limfocita infúzió) be kell építeni az agresszív és gyakran halálos kimenetelű betegség kezelési rendjébe. .