Fájdalomcsillapító Opioid PZM21 - új hatóanyag a fájdalom ellen
Az új PZM21 opioid egy új fájdalomcsillapító, amely súlyos mellékhatások nélkül hatékony gyógyszer a fájdalom ellen.
Nemzetközi kutatócsoport kifejlesztette az új opioid fájdalomcsillapítót, a PZM21-et. A PZM21 hatóanyag különlegessége, hogy az új fájdalomcsillapító aligha okoz komoly mellékhatásokat. Eddig a hatóanyagot sikeresen tesztelték a modelltesztekben.
A PZM21 hatóanyag ugyanolyan hatékony, mint a morfin a fájdalom ellen
Az opioidok az egyik legfontosabb gyógyszer. Erős fájdalmak enyhítésére használják, ezért felbecsülhetetlen értékűek a társadalom számára. Ugyanakkor súlyos mellékhatásaik vannak. Évente több ezer ember hal meg függőség és légzési elégtelenség következtében - amelyet opiátok váltanak ki. A gyógyszerészeti vegyészek világszerte ezért évek óta kutatják az új fájdalomcsillapítók kifejlesztését, amelyek e negatív következmények nélkül működnek.
A korábbi vizsgálatok azonban a klasszikus opiátok optimalizálására korlátozódtak. Egy nemzetközi csapatnak nemrégiben sikerült egy teljesen új fájdalomcsillapítót kifejlesztenie.
A modellkísérlet során a kutatók be tudták mutatni, hogy új PZM21 hatóanyaguk, amelynek nincs kémiai hasonlósága a korábbi opiátokkal, ugyanolyan hatékony, mint a morfin a fájdalom enyhítésére. A légzési depresszió, azaz a légzés lelassulása és a függőség azonban nem volt kimutatható. A további fejlesztés részeként megvizsgálják, hogy hasonló reményt keltő eredmények érhetők-e el emberben is.
μ-opioid receptor, mint az erős fájdalomcsillapítók legfontosabb támadási pontja
A személyre szabott hatóanyag kifejlesztéséhez a tudósok az ún. Μ-opioid receptor nemrégiben felfedezett struktúráját használták fel, amely az erős opiát alapú fájdalomcsillapítók legfontosabb támadási pontja.
Az úgynevezett dokkolási folyamat segítségével először egy nagy teljesítményű számítógépen számolták ki, hogy a több mint hárommillió potenciális hatóanyag közül melyik tűnik a legalkalmasabbnak a μ-opioid receptorral való interakcióra. Ez 23 molekulához vezetett, amelyeket kísérleti úton vizsgáltak a receptorok megkötésére, hogy kiszűrjék az ígéretes találatot.
Míg az erős gyógyszerek nanomoláris koncentrációban hatnak a receptorra - ez nagyjából megfelel az oldott cukorkocka koncentrációjának az uszodában -, a számítógéppel támogatott dokkolási folyamatokból származó találatok csak mikromoláris koncentrációban ismerik fel támadáspontjukat. A molekulaszerkezetet ezért oly módon változtatták meg, hogy annak hatékonysága jelentősen növekedett. A kísérletek végül a nagyon aktív PZM21 gyógyszermolekulához vezettek.
PZM21 - funkcionálisan szelektív hatóanyag
Érdekes módon a PZM21 funkcionálisan szelektív szer. Képes aktiválni az úgynevezett G-fehérjéket, amelyek kölcsönhatásba lépnek a receptorral, de nem az β-arresztin jelző molekulát, amely felelős az opioidokra jellemző mellékhatásokért.
Ezenkívül a kutatók úgynevezett szerkezet-hatás vizsgálatokkal és molekuláris dinamikai szimulációkkal tudták meghatározni a PZM21 kötődését a receptorban. Megállapítás, amely fontos a funkcionális szelektivitás elvének más, gyógyszerészetileg releváns G-fehérjéhez kapcsolt receptorokhoz történő átviteléhez. Itt is a cél új gyógyszerjelöltek kifejlesztése mellékhatások nélkül.
A farmakológiai munkacsoportok különféle tanulmányai végül megmutatták a kívánt eredményt in vitro és állatmodellekben: erős fájdalomcsökkentő tulajdonságokkal, de a légzésleállás vagy az addiktív viselkedés jeleivel nem jár, és szinte semmilyen székrekedés sincs - egy másik mellékhatás, amely miatt a fájdalomban szenvedő betegek gyakran szenvednek.
A PZM21 - vagy az abból származó hatóanyag - gyógyszerként való tényleges forgalomba hozatalához számos részletes kísérletre és klinikai vizsgálatra van szükség.
Manglik, A., Lin, H., Aryal, D. és mtsai. Csökkent mellékhatásokkal rendelkező opioid fájdalomcsillapítók szerkezeti alapú felfedezése. Nature 537: 185-190 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19112
Stanford Egyetem, Kaliforniai Egyetem