Felfedezett okok
TÜBINGEN. A fokális szegmentális glomerulosclerosis (FSGS) súlyos vesebetegség serdülőknél és felnőtteknél. Az FSGS-t a vesefehérje erős elvesztése jellemzi, és ha nem kezelik, gyorsan a vesék működésének elvesztéséhez vezet, ami szükségessé teszi a dialízist és lerövidíti a várható élettartamot.
Különböző vese gének mutációi azonosíthatók az FSGS okaként, ideértve a TRPC6 kalciumcsatorna mutációit is. Az általánosan elfogadott elképzelés feltételezi, hogy a génmutációk a kalciumcsatorna aktivációja következtében a TRPC6 túlműködéséhez vezetnek (úgynevezett funkciónyereségi mutációk).
A gének változásai a kalciumcsatorna aktivitásának csökkenéséhez vezetnek
Egy interdiszciplináris kutatócsoport Christian Harteneck farmakológus professzor vezetésével, a tübingeni egyetemi kórház, Stefanie Weber gyermekgyógyász nephrológus professzor, az Esseni Egyetem, a nefrológus professzor Maik Gollasch, a Charité és a Max Delbrück Center Berlin-Buch, valamint számos együttműködési partner képesek voltak transzlációs megközelítésben megállapítani a genetikai kapcsolatot. Mutassa meg a TRPC6 mutációkat és az ebből eredő klinikai képet erről a ritka vesebetegségről.
Vizsgálataik során a kutatók kimutatták, hogy az érintett betegeknél nemcsak a funkciógyarapodás, hanem a funkcióvesztés mutációi is FSGS-hez vezetnek (JASN 2016; 27: 2771-2783). Ez utóbbi, újonnan felfedezett génváltozások a TRPC6 ioncsatorna inaktiválását okozzák, ami csökkent kalciumcsatorna aktivitást eredményez, amelyet funkcióvesztésnek neveznek.
A jelenlegi munka a farmakológiára koncentrál
Ezek a váratlan eredmények szélesítik a megértésünket a géntechnológiával módosított TRPC6 csatorna aktivitásának emberben tapasztalható következményeiről.
Azt jelentik, hogy a TRPC6-on keresztül a megnövekedett és csökkent kalcium beáramlás a speciális vesesejtekbe, az úgynevezett podocitákba, ugyanazon vesebetegséghez (FSGS) vezethet.
A kórosan megváltozott csatornafehérjék modelljein végzett háromdimenziós szerkezeti elemzések azt is mutatják, hogy a fehérjék térbeli (szterikus) változásai okozzák a megfigyelt funkcionális változásokat. A jelenlegi munka a farmakológiai beavatkozási lehetőségekre összpontosít a mutált TRPC6 csatornák hibás működésének kijavítására. eb)