Félidő és a cselekvés időtartama - gyógyszerkritika - Infomed Online
Félidő és a hatás időtartama
Kinetika a gyakorlathoz II
Hosszú szünet után a következő cikkel szeretnénk folytatni a "Kinetika a gyakorlathoz" című sorozatunkat. A farmakokinetikai folyamatok jó ismerete jelentősen hozzájárul ahhoz, hogy betegeinknek a lehető legjobb terápiát tudjuk ajánlani.
Mint mindenki tudja, tart fájdalomcsillapító Az Aspirin ® tabletta hatása körülbelül négy, de legfeljebb hat órán át tart. Ugyanez vonatkozik az egyéb nem retardált formákra is Acetilszalicilsav - Alcacyl ®, Aspégic ® és még sokan mások. Az acetilszalicilsavnak nincs hosszú élettartama a testben: azonnal hidrolizálódik. A plazma felezési ideje tehát csak körülbelül 20 perc. Fő metabolitja, a Szalicil sav, de összehasonlítható farmakológiai aktivitással rendelkezik. Mivel a szalicilsav plazma felezési ideje körülbelül 2–3 óra, valószínűleg jelentősen hozzájárul a fájdalomcsillapító hatáshoz. Ebben az esetben a fő hatóanyag plazma felezési ideje és a hatás időtartama jól egyezik: számunkra ismerős és értelmes összefüggés.
A fájdalomcsillapító tulajdonságok mellett az acetilszalicilsavnak két másik fontos tulajdonsága van, nevezetesen gyulladáscsökkentő és vérlemezke-ellenes hatás. A gyulladáscsökkentő A szalicilátok hatását sok "modern" nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer ellenére is alkalmazzák. A gyulladáscsökkentő okai magasak Acetilszalicilsav adagok szükséges. Az így alkalmazott gyógyszer sokkal hosszabb plazma felezési idővel rendelkezik - 20 órán keresztül. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a szalicilátot kiválasztó folyamatok kapacitása korlátozott, vagyis bizonyos mértékben elárasztják a nagy dózisok. Míg az alacsony (fájdalomcsillapító) acetilszalicilsav adagok a teljes szalicilát plazmaszinthez 30 és 100 mg/ml között vezetnek, ezek a szintek gyulladáscsökkentő adagokkal nőnek aránytalanul, gyakran meghaladja a 300 mg/ml körüli toxicitási határértéket. Mérgezés esetén is a szalicilát kiválasztás korlátozott kapacitása felelős azért, hogy a klinikai lefolyás sokkal elhúzódóbb, mint amire az egyszerű fájdalomcsillapító dózis hatásának időtartamából következtetni lehet.
Az orvosi gyakorlatban az acetilszalicilsav ma különösen annak köszönhető vérlemezke-ellenes A hatás nagy jelentőséget kapott, figyelemre méltó kis adagokra van szükség akarat. A vérlemezke-aggregáció gátlása olyan hatás, amely nem 4 vagy 20 órán át, hanem körülbelül egy hétig tart! Ezenkívül az acetilszalicilsavra jellemző tulajdonság, amely más szalicilátokban nem található meg. A gyógyszer hatása tehát a következőképpen foglalható össze: jön, megváltoztat valamit és újra megy, a változás marad. Az a tény, hogy az acetilszalicilsav irreverzibilisen blokkolja a vérlemezkék ciklooxigenázait, azt jelenti, hogy ez a hatás kevésbé magától a gyógyszertől függ, mint a vérlemezkék természetes élettartamától. Az elején említett koncepció, miszerint a hatás időtartama általában a plazma felezési idejéhez kapcsolódik, itt teljesen átdobódik.
Az acetilszalicilsav példája korántsem jelent különösebben összetett eseményt. A modern farmakoterápiában állandóan olyan kinetikus folyamatokkal szembesülünk, amelyek nem magyarázhatók az egyszerű összefüggéssel "a hatás időtartama megfelel a felezési időnek".
Ma gyakran használunk csak arányos hatóanyagokat rövid plazma felezési idő kimutathatóak, de amelyek olyan hatásokat váltanak ki, amelyek időtartama messze meghaladja a plazma látszólagos vagy tényleges felezési idejét. Azok az anyagok, amelyek specifikusan kötődnek egy bizonyos struktúrához (receptorhoz, enzimhez stb.), Néha csak rövid ideig detektálhatók a plazmában. Ha egy hatóanyag nagyon erősen kötődik egy receptorhoz, ez elegendő lehet a hatás fenntartásához, még akkor is, ha már nincs kimutatható plazmaszint. Más szavakkal, a biológiai felezési idő sokkal hosszabb, mint amit a plazmában normálisan meg lehet mérni.
Omeprazol (Antra ®) és mások Protonpumpa-gátlók munka (mint például az acetilszalicilsav, ha vérlemezke-gátlóként alkalmazzák) a "jön, megváltoztat valamit és újra megy" elven. A protonpumpa-gátlók viszonylag rövid, 1-2 órás felezési ideje ellenére legalább 24 órán át tartanak; reverzibilisen, de nagyon tartósan gátolják a H +/K + -ATPázt a gyomor parietális sejtjeiben.
Modern Gombaellenes gyógyszerek jó példák arra, hogyan vezethet bizonyos szövetekben a felhalmozódás hosszú távú hatásokhoz. Az itrakonazolnak (Sporanox ®) és a terbinafinnak (Lamisil ®) sem észrevehetően hosszú, 1-2 napos plazma felezési ideje van; azonban mindkét anyag terápiásán aktív koncentrációban hónapokon keresztül kimutatható a körmökben és a körmökben.
A plazma felezési ideje és a hatás időtartama közötti kontraszt kevésbé éles ACE-gátlók és béta-blokkolók. Nyilvánvaló, hogy ezek a gyógyszerek folyamatosan hosszabb ideig működnek, mint amennyi a plazma látszólagos felezési ideje megfelel. A gyógyszer plazmában maradásának időtartama nincs jelentősége hatása alatt. Azonban a receptorokhoz erősen kötődő hatóanyagok itt is sokkal hosszabb ideig működnek, mint azt a plazma felezési ideje sugallja. Ebben az összefüggésben néha a klinikailag releváns felezési időről beszélünk. Az 1. táblázat felsorol néhány olyan gyógyszert, amelyek rövid felezési ideje ellenére csak naponta egyszer adhatók be.
Vannak olyan gyógyszerek is, amelyeknek látszólag rövid a plazma felezési ideje és relatív rövid ideig tartó hatás, amely rendkívül hosszú ideig marad a testben. Az ebben a kérdésben tárgyalt Alendronát A (Fosamax ®) beadása után csak rövid ideig (néhány óráig) lehet kimutatni a plazmában, és az adag körülbelül fele három napon belül ürül. Becslések szerint azonban a gyógyszer terminális felezési ideje több mint tíz év. Mivel a hatóanyag a csontban van "eltemetve", rövid idő után elveszíti szokásos farmakológiai aktivitását. Más szavakkal: ha az oszteoporózist gátló hatást fenn akarjuk tartani, az alendronátot folyamatosan kell adni. Nem éppen könnyű kötelező érvényű nyilatkozatokat tenni az ilyen anyagok hosszú távú toxicitásáról. A példa Klorokin (Resochin ® és mások), amelyek hosszú távú használata visszafordíthatatlan látásvesztéshez vezethet a retinitis pigmentosa következtében, nagy óvatosságra int.
Hosszan tartó hatásuk azonban lehet, ha csak lassan válnak le a receptor szerkezetéről. Más szavakkal, valódi terminális felezési ideje sokkal hosszabb, mint amekkora normálisan mérhető, másrészt rendelkezésre állnak olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy hosszú felezési ideje az optimális hatás érdekében viszonylag rövid időközönként kell beadni.
De olyan gyógyszerek is rendelkezésre állnak, amelyekről ismert, hogy a hosszú felezési ideje az optimális hatás érdekében viszonylag rövid időközönként kell beadni. Ez különösen akkor szükséges, ha a plazmaszinteket szűk tartományban kell tartani, hogy a kezelt személyt ne tegye ki a túl magas szintek toxikus hatásainak.
Rengeteg gyógyszer hosszú terminális felezési idő napokig vagy hetekig tartó leállításuk után is hatással vannak. Azoknál a betegségeknél, amelyek folyamatos kezelést (és megfelelőséget) igényelnek, a hosszú felezési idővel rendelkező anyagok nyilvánvaló előnyökkel járnak. Másodlagos jelentőségű, ha egy adagot elfelejtenek, és a hatásnak általában kevesebb ingadozást kell mutatnia. "Állandó állapotban" csak arról van szó, hogy ismét kissé változó plazmaszintet "feltöltsenek" az optimális szintre. Meglepően sok olyan gyógyszer, amelyet a mindennapi gyakorlatban használunk, hosszú felezési idővel rendelkezik. A 2. táblázat az ilyen anyagok válogatását mutatja be, ahol meg kell jegyezni, hogy a biológiai felezési időt gyakran inkább a metabolitok határozzák meg, mint az "alapanyag".
A hosszú felezési idő előnyein túl szükségünk van a jelentősekre is hátrány lát. A digitalis toxicitása, amely egy klasszikus iatrogén probléma, lényegében a digitalis glikozidok "hosszú élettartamának" gondatlan kezelésével magyarázható. A különösen hosszú felezési idők és egyidejűleg az egyes szervekben kifejezett felhalmozódás kombinációja - amint az amiodaron (Cordarone ®) példája mutatja - súlyos toxikus következményeket okozhat. Ezekben az esetekben a gyógyszer és a nemkívánatos esemény közötti kapcsolat gyakran nem elsősorban nyilvánvaló.
Szokatlan anyagok az övék indukálja a saját anyagcseréjét és így kezdetben hosszabb a felezési ideje (és a hatás időtartama), mint egy bizonyos rendszeres beadás után. Ez a jelenség a alkohol megfigyelni. Egy másik példa az Karbamazepin (Tegretol ® stb.), Ezért az elején nagyon óvatosan kell adagolni.
A látszólagos felezési idő és a hatás időtartama közötti kapcsolat még az olyan gyógyszerek esetében is összetett késleltetett felszívódás akarat. Osztályba sorolt anyagok hatásának időtartama Depó injekció beadott (hormonok, neuroleptikumok stb.) függ egyrészt a szubkután vagy intramuszkuláris depó felszívódásának sebességétől, másrészt természetesen az anyag által jelzett eliminációs felezési időtől. Egyes esetekben hasonló helyzet figyelhető meg a szájon át alkalmazott gyógyszerek esetében is. Például a kalcium-antagonista szokatlanul elhúzódó hatása ezen alapul Amlodipin (Norvasc ®) valószínűleg az erősen késleltetett gyomor-bél felszívódásnak köszönhető - a csúcs plazmaszint csak 6-12 óra múlva érhető el - és hosszú eliminációs felezési idővel rendelkezik. Elképzelhető, hogy az amlodipin ezen kinetikai sajátossága (előnyösen) befolyásolja az anyag előny/kockázat arányát is; a dihidropiridin-kalciumcsatorna-blokkolók hosszú távú előnyeit általában még mindig nem határozzák meg kellőképpen.
A hatás időtartama tehát nem csak a plazma felezési idejétől függ, hanem az adagtól, a dózis-hatás görbe meredekségétől és a receptorhoz való kötődés mértékétől is.