Fenilketonuria - A dietetikától a génterápiáig Medicinesciences
Arnaud Wiedemann 1, 2, Abderrahim Oussalah 2, 3, Élise Jeannesson 2, 3, Jean-Louis Guéant 2, 3 és François Feillet 1, 2 *
1 Metabolikus betegségek referencia központja, Gyermekosztály, Nancy CHRU, 54000 Nancy, Franciaország
2 Inserm UMR_S 1256 (NGERE, genetikai táplálkozás és környezeti kockázatoknak való kitettség), Nancy Orvostudományi Kar, Lorraine-i Egyetem, 54000 Nancy, Franciaország
3 Molekuláris orvostudományi tanszék, Biokémiai és molekuláris biológiai táplálkozási laboratórium, CHRU Nancy, 54000 Franciaország
A fenilketonuria (PKU) prognózisát az újszülött szűrése és az étrend kezelése átalakította keresztül a fenilalanin ellenőrzött bevitele. Ezt a kezelést az egész életen át követni kell, ami jelentős problémákat vet fel a megfeleléssel. A szapropterinnel (vagy BH4) végzett gyógyszeres kezelés a betegek kis százalékának segítségére van, akik reagálnak erre a gyógyszerre. A szubkután enzimterápia elérhető az Egyesült Államokban, és megszerezte az európai forgalomba hozatali engedélyt, de jelentős mellékhatásokat generál, ami korlátozza annak hatékonyságát. A PKU új terápiás lehetőségei jelenleg fejlesztés alatt állnak, különösen a génterápia révén. A cikk célja a patofiziológia és a jelenleg fejlesztés alatt álló különféle új terápiás módszerek áttekintése.
A fenilketonuria (PKU) prognózisát javította az újszülöttek szűrése és az étrend kezelése alacsony fenilalanin-diétával. Ezt a kezelést az egész életen át követni kell, ami súlyos megfelelési problémákat okoz. A szapropterinnel (vagy BH4) végzett gyógyszeres kezelés a betegek csökkent százalékának segítségére van, akik erre a gyógyszerre reagálnak. Az USA-ban szubkután enzimterápia áll rendelkezésre, és európai forgalomba hozatali engedélyt kapott, de jelentős mellékhatásokat generál, ami korlátozza annak hatékonyságát. Jelenleg új terápiás lehetőségeket fejlesztenek ki a PKU számára, különös tekintettel a génterápiára. A cikk célja, hogy áttekintse a patofiziológiát és a jelenleg fejlesztés alatt álló különféle új terápiás módszereket.
A cikk a Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0) által meghatározott feltételek mellett jelent meg, amely korlátozások nélkül engedélyezi a felhasználást, terjesztést és sokszorosítást bármilyen adathordozón, az eredeti kiadvány helyes hivatkozása esetén.
Matrica (Photo 3dlight studio/Inserm/Inra).
A fenilketonuria metabolikus útja. A fenilketonuria a fenilalanin-hidroxiláz (PAH) hiányához kapcsolódik, amelynek működéséhez kofaktor, tetrahidrobiopterin (BH4) szükséges. Ez a kofaktor a tirozin-hidroxiláz (TH) és a triptofán-hidroxiláz (TPH) működéséhez is szükséges. A PAH elégtelenség izolált hiperfenilalaninaemiát eredményez. A BH4 szintézisének csökkenése (összefüggésben van a guanozin-trifoszfát-ciklohidroláz [GTPCH], a piruvoil-tetrahidrobiopterin-szintáz [PTPS] és a szepiiperin-reduktáz [SR] hiányával) vagy újrahasznosítása (összefüggésben a pterin-4a-karbinolamin-dehidratáz hiányával [PCD] és a dihidropteridin redukciójával) [DHPR]) hiperfenilalaninémiát, de hiányt okoz a neurotranszmitterekben is. A kaperon molekulára (DNSJC12) szintén szükség van ennek a három hidroxiláznak a megfelelő működéséhez. A homovanillic sav (HVA) és az 5-hidroxilindolecetsav (5HIAA) két metabolit, amelyek a dopamin és a szerotonin útvonalából származnak.
Kórélettan
A fenilketonuria kórélettana. A fenilketonuria a fenilalanin (Phé) lebontásának hiányához kapcsolódik, amely esszenciális aminosav csak az élelmiszer által biztosított. Ez a hiány a Phe plazmakoncentrációjának növekedéséhez és a tirozin (Tyr) szintézisének csökkenéséhez vezet. A Phe és a semleges aminosavak (ANA) (tirozin, triptofán, treonin, metionin, valin, izoleucin, leucin, hisztidin) eljutnak az agyba keresztül ugyanaz a hordozó (LAT1, nagy semleges aminosav transzporter) versenyszerűen. A plazma Phe növekedése az agyi Phe növekedéséhez vezet, amelynek több közvetlen toxikus hatása van az agyi anyagcserére, és hiányt okoz a semleges aminosavak (amelyek mind a tirozin kivételével esszenciális aminosavak) átjutásában az agy szintjén is. Ez az ANA-hiány az intracerebrális fehérjeszintézis csökkenéséhez és a tirozintól és triptofántól (Trp) függő neurotranszmitterek hiányához vezet. Ezek a kombinált rendellenességek a PKU kognitív neurológiai és neuropszichológiai hiányait eredményezik.
Osztályozás
A PKU különböző kezelési módjai. Öt terápiás módszer létezik, vagy fejlesztés alatt áll. Ezek abból állnak, hogy csökkentik a Phe táplálékfelvételét, lebontják a Phe-t emésztési szinten, gátolják a Phe átjutását emésztési és agyi szinten semleges aminosavak alkalmazásával, a Phe lebomlását vér szinten vagy helyreállítsa a PAH aktivitását máj szinten. A jelenleg elérhető kezelések kék színűek. A fejlesztés alatt álló kezelések zöld színűek. Phe: fenilalanin, PAH: fenilalanin-hidroxiláz; Phelimine: a Phé-t megkötő polimerek; PAL: fenilalanin-ammónia-liáz.