Fenilketonuria Lifelong Diet PTA fórum
A fenilketonuriában szenvedő gyermekeknek szigorúan diétázniuk kell. Akkor általában normálisan fejlődnek./Fotó: Getty Images/Westend61
A fenilalanin-hidroxiláz enzim általában átalakítja a fenilalanin aminosavat tirozinná. A fenilketonuria (PKU) esetén ez a folyamat zavart okoz; vagy azért, mert a tetrahidrobiopterin koenzim (BH4) nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségben (2 százalék, atipikus PKU), vagy azért, mert maga a fenilalanin-hidroxiláz nem aktív, vagy csak korlátozott aktivitással rendelkezik (98 százalék, klasszikus PKU).
A betegség oka a fenilalanin-hidroxilázt kódoló gén mutációja. Több mint 400 különböző mutáció ismert, amelyek autoszomális recesszív tulajdonságként öröklődnek. A betegség csak olyan embereknél fordul elő, akik mindkét szülőtől kapták a kóros gént. Ezután egyrészt a fenilalanin és metabolikus metabolitjai felhalmozódnak a testben, másrészt hiányzik a tirozin és az abból képződött vegyületek.
Mivel a fenilalanin minden élelmiszer-fehérje természetes összetevője, a PKU abban a pillanatban nyilvánul meg, amikor az érintett személy először érintkezik fehérjetartalmú étellel: újszülöttként anyatejjel vagy iparilag előállított csecsemőtejjel. Ezután a fenilalanin kiszorítja a többi aminosavat a versenyben a vér-agy gáton való áthaladásának képességéért. Ily módon az agy fehérjeszintézise megzavarodik: az agy nem növekszik eléggé, és a koponya növekedése elmarad (mikrocefália).
Az élet negyedik hónapjára a károsodás annyira előrehaladt, hogy neurológiai rendellenességekkel, például nyugtalansággal, túlzott izgatottsággal és rohamokkal járó fejlődési késések jelentkeztek. Később a gyerekek alig jutnak el a 20-as IQ fölé. Serdülőknél és felnőtteknél a túlzottan magas fenilalaninszint az általános jólét romlásához vezet, a koncentráció csökkenésével és a feledékenységgel. Ugyancsak jellemző a bőr és a vizelet kellemetlen szaga, amely az egér ürülékére emlékeztet. Ennek oka a fenil-ecetsav (fenil-acetát), a fenil-piránsav (fenil-piruvát) és a fenil-tejsav (fenil-laktát) metabolitjai, amelyek alternatívaként a fenil-alanint bontják.
Ugyanakkor a PKU-ban számos másodlagos betegség fordul elő, amelyeket a tirozin hiánya okoz. Az aminosav számos más anyag - például a DOPA, a dopamin és a katekolaminok, az L-trijódtironin (T3) és az L-tiroxin (T4) pajzsmirigyhormonok és a melanin pigment - prekurzora. Mindegyikük nincs jelen egy PKU-ban, vagy nincs elegendő mennyiségben. Dopamin nélkül az úgynevezett fiatalkori Parkinson-kór fordul elő. A pajzsmirigyhormonok hiánya a pajzsmirigy alulműködésének különböző tüneteivel jár. A melanin hiánya miatt a kezeletlen PKU-val érintettek gyakran nagyon világos bőrrel, szőke hajjal és kék szemekkel rendelkeznek .
A PKU teljes képe ritkává vált Németországban. 1969/1970-ben bevezették a PKU átfogó szűrését, amely lehetővé teszi a diagnózis felállítását még újszülötteknél is. Erre a célra kapilláris sarokvért vagy natív vénás vért vesznek a 48–72 órás gyermekek közül, és tandem tömegspektrometriával vizsgálják. A Német Újszülött Szűrő Társaság legújabb jelentése szerint 71 PKU-t és 86 hiperfenilalaninémiát diagnosztizáltak így 2017-ben. Ezért mindkét betegség előfordulása 1: 5000 körüli volt.
Szigorúan korlátozott
A PKU-betegeknek alacsony fehérjetartalmú étrendet kell fogyasztaniuk. A hús, a hal és a tejtermékek ekkor néha tabuk./Fotó: Getty Images/Aamulya
A terápia lényege egy egész életen át tartó diéta, amely szigorúan korlátozza a fenilalanin ellátását az egyéni tolerancia szintjére. Hogy ez mennyi, a fenilalanin-hidroxiláz maradék aktivitásától függ. Ezért a vér fenilalaninszintjét szorosan ellenőrizni kell, különösen az élet első hónapjaiban, később hosszabb időközönként. Ennek segítségével kiszámolható, hogy az egyes PKU-s betegek mennyi természetes fehérjét fogyaszthatnak. Csecsemőknél ez anyatejből származhat. „A részleges szoptatást kezelhető lehetőségként ismerték el. Az anyatej természetesen alacsony fehérjetartalmú, és lényegesen kevesebb fenilalanint tartalmaz, mint a tehéntej ”- magyarázza dr. Clemens Kamrath beszélgetésben a PTA-Fórummal. Ő a veleszületett anyagcsere-betegségek járóbeteg-szakrendelőjének vezetője a Giesseni Egyetemi Kórház Gyermekgyógyászati és Serdülőkori Központjában. Minden étkezéskor a gyerekek először pontosan annyi anyatejet kapnak, amely megfelel a személyes fenilalanin-toleranciájuknak. Ezenkívül ad libitumban fenilalaninmentes tejpótló keverék is rendelkezésre áll.
Nagyobb gyermekek, serdülők és felnőttek esetében is a mindennapi életet vérvizsgálatok, táplálkozási táblázatok és számítások jellemzik. A betegség súlyosságától függően ez azt jelentheti, hogy szigorúan el kell kerülni az összes fehérjetartalmú ételt az élet során. Akkor nemcsak a hús- és kolbásztermékek, a tej és a tejtermékek számítanak tabunak, hanem a gabonafélék is, például a kenyér vagy a tészta. A fennmaradó 19 aminosav szükségességét ezután speciális élelmiszerek segítségével elégítik ki. "Ez nem mindig könnyű a mindennapi életben" - mondja Kamrath. De a kitartás megtérül. Mert akkor az érintettek normális várható élettartamot érhetnek el egészségügyi következmények, normális érettségi bizonyítvány és normális szakmai képesítés nélkül.
Orvosi támogatás
A szigorú étrend mellett vannak olyan gyógyszerek is, amelyekre sok beteg jól reagál. 2008-ban az Európai Bizottság jóváhagyta a Kuvan ® forgalmazását az Európai Unió egész területén. Hatóanyaga a szapropterin a BH4 koenzim szintetikus úton előállított másolata. Növelheti a fenilalanin-hidroxiláz aktivitását, vagy pótolhatja a hiányzó kofaktort BH4 hiány esetén. Ily módon az enzim visszanyeri képességét, hogy a fenilalanint tirozinná alakítsa, és a fenilalanin szintje csökken a vérben. A Kuvan tabletta formájában kapható belsőleges oldat (100 mg) vagy por (100 mg vagy 500 mg) formájában, amelyet vízben kell feloldani és inni. A Kuvant születésétől kezdve PKU-betegek számára engedélyezték.
2019 júliusa óta a Palynziq® 16 és annál idősebb PKU-betegek számára is elérhető. A hatóanyag a pegvaliase baktériumenzim, amely lebontja a fenilalanint. Pegilezett, ami azt jelenti, hogy a testben marad és hosszabb ideig működik. Az első betegeket hamarosan a Giesseni Egyetemi Kórházban kezelik. "A klinikai személyzet számára szervezett képzések nagyon időigényesek" - magyarázza Kamrath .
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók és az ízületi fájdalom mellett különösen a túlérzékenységi reakciók lehetnek lehetséges mellékhatások. Ezért minden beteget gondosan ellenőrizni kell az injekció beadása után legalább 60 percig. Kezdetben hetente, később naponta kapják meg az injekciót. "Ha a betegek reagálnak, akkor körülbelül hat hónap elteltével jelentősen csökkenhet a vér fenilalaninszintje" - mondja Kamrath. A Palynziq ezért különösen megéri azoknak a betegeknek, akiknek az értékeit más kezelésekkel nem lehet megfelelően beállítani.
Gyógyító génszerkesztés
Az egérmodellben a PKU már meggyógyult. A svájci Zürichi Szövetségi Technológiai Intézet és a zürichi gyermekkórház kutatócsoportjának sikerült egy Crispr/Cas9 komplexet (az úgynevezett „génollót”) dokkolni egy úgynevezett citidin-deaminázzal a génmutáció helyén. Az olló itt helyileg kinyitja a két DNS-szálat, és a hibás C-G bázispárt egészséges egyénekben T-A bázispárrá alakítja. A fehérjeszintézis ismét lejátszódhat a korrigált DNS-szálakon, és szintetizálhatja a fenilalanin-hidroxilázt.
A módszer különlegessége a hatékonysága: Míg a korrekciós ráta korábban csak néhány százalék volt, az új korrekciós eszköz az egér máj összes hibás génjének akár 60 százalékát is korrigálta. Ez azt eredményezte, hogy a fenilalanin koncentráció a normális tartományba esett, és az állatok már nem mutattak betegség jeleit. Elképzelhető ez az emberek számára is a jövőben? Kamrath ezt belátható időn belül lehetségesnek tartja az emberek számára. "Az első emberi génterápiás vizsgálatok folyamatban vannak" - mondta.