Fremanezumab (Ajovy®)
Jóváhagyott indikáció és hatásmechanizmus
A Fremanezumab (Ajovy®) migrén megelőzésére engedélyezett felnőtteknél havonta legalább négy migrénes nappal.
A fremanezumab egy egér prekurzor sejtből nyert humanizált monoklonális IgG2Aa/κ antitest, amelyet kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtekben állítanak elő rekombináns DNS technológiával. Szelektíven megköti a kalcitonin génnel rokon peptidet (CGRP), és megakadályozza, hogy mind a CGRP izoformák (a-, mind a β-CGRP) a CGRP receptorhoz kötődjenek, amely központi szerepet játszik a migrén patofiziológiájában. A CGRP egy neuropeptid, amely szabályozza a nociceptív jelátvitelt és értágítóként működik. A CGRP szintje migrénes roham során emelkedik, és a fejfájás csillapodásával normalizálódik.
A fremanezumabot szubkután a has, a comb, a felkar külső részén vagy a fenék területén alkalmazzák. A betegeknek megfelelő edzés után önállóan kell beadniuk a fremanezumabot. Két adagolási lehetőség áll rendelkezésre: 225 mg havonta egyszer (havi adagolás) vagy 675 mg három havonta (negyedéves adagolás). Ha az adagolási rend megváltozik, akkor az új adag első adagját az előző adagolási rend következő ütemezett beadási napján kell megadni.
A fremanezumabot hűtőszekrényben, 2–8 ° C-on kell tárolni. A gyógyszer hűtés nélkül, legfeljebb 24 órán át, 25 ° C-on tárolható.
Dob
A Fremanezumab (Ajovy®) 2019. május 15. óta szerepel ebben a javallatban a német piacon.
értékelés
Fremanezumab az harmadik Monoklonális antitest, amely kifejezetten a migropnát kiváltó kalcitonin-génnel rokon peptid (CGRP) ellen irányul. Fremanezumab a III. fázisú vizsgálatokban az átlagos migrénnapok havi 3,4–3,7% -kal (epizodikus migrén esetén, EM) vagy havi 4,9–5,0% -kal (krónikus migrén esetén CM) csökkentek. A placebó havi 2,2, illetve 3,2-rel csökkentette a migrénes napokat. A fremanezumab és a placebo közötti különbség statisztikai szignifikanciát ért el. Fremanezumab alatt volt a CM-ben szenvedő betegek 37,6–40,8% -ában a havi migrénes napokban legalább 50 százalékos csökkenés (szemben 18,1% -kal placebóval; NNT 4–5 három hónaponként) és az EM-ben szenvedő betegek 44,4–47,7% -ában (szemben a placebo 27,9% -ával; NNT = 5–6 három hónaponként). A fremanezumab emellett statisztikailag szignifikánsan szignifikánsan szignifikánsan szignifikánsabban csökkentette az akut migrénes gyógyszerek szükségességét, mint a placebo: CM esetében átlagosan 3,7–4,2 nap, míg a placebo esetében 1,9 nap, EM esetén pedig 2,9 -3 nap versus 1,6 nap placebo esetén. Mellékhatások, például helyi reakciók az injekció beadásának helyén - fájdalom, induráció, erythema - nagyon gyakran fordult elő.
Hatékonyság a regisztrációs tanulmányokban
A fremanezumabot két tizenkét hetes, multicentrikus, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, III. Fázisú vizsgálatban vizsgálták epizodikus migrénben (EM) és krónikus migrénben (CM) szenvedő betegeknél.
Az EM-ben szenvedő betegek III. Fázisú vizsgálatában (1. vizsgálat) 875 beteg (742 nő, 133 férfi) vett részt, akik havonta 6-14 fejfájás napot szenvedtek a szűrési fázisban, és akik közül legalább négyüknél aurával vagy anélkül volt migrén vagy volt. triptánt vagy ergotamint szedett. Kizárták azokat a betegeket, akik a szűrést megelőző négy hónapban botulintoxint használtak, opiátokat vagy barbiturátokat használtak a szűrési fázisban több mint négy napig, vagy nem reagáltak ≥ 2 migrénes profilaktikus gyógyszerre. A betegeket randomizálták a három kezelési csoport egyikébe: 675 mg fremanezumabot három havonta és egy placebo injekciót négy hetente két fremanezumab adag között (n = 291); Fremanezumab 225 mg havonta egyszer (n = 290) vagy havi placebo (n = 294). A medián életkor 42 év volt (tartomány: 18–70 év). Az átlagos migrénfrekvencia a kiinduláskor havonta körülbelül kilenc migrénnap volt. A vizsgálat során megengedték az akut fejfájás elleni gyógyszer alkalmazását, és a betegek mintegy 21% -a folytatta a megelőző egyidejű gyógyszeres kezelését (pl. Béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, antidepresszánsok, görcsoldók).
Elsődleges végpontként a havi migrénnapok számának átlagos változását rögzítették. Másodlagos végpontok szerepelnek a válaszarány (azoknak a betegeknek az aránya, akik havonta legalább 50 százalékkal csökkentették a migrénes napok számát), valamint az akut fejfájás elleni gyógyszerek napjainak átlagos változása a vizsgálat kezdetéhez képest. Ezenkívül a napi aktivitás migrénnel kapcsolatos károsodását a Migrén Disability Assessment (MIDAS) kérdőív segítségével értékelték.
A vizsgálat során a fremanezumab statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a havi migrénes napok számát és a fejfájás elleni akut gyógyszeres kezelés napjai számát, statisztikailag szignifikánsan jobban, mint a placebo. A fremanezumabbal statisztikailag szignifikánsan több beteg ért el legalább 50 százalékos csökkenést a havi migrénnapok számában, mint placebóval, de ez csak a betegek 44,4–47,7% -a, szemben a placebóval kezelt betegek 27,9% -ával. Ez megfelel a kezeléshez szükséges számnak (NNT), három hónaponként 5–6. A placebóhoz viszonyított különbség statisztikailag szignifikáns volt a napi aktivitás romlása szempontjából is (1. táblázat). A két értékelt dózis között nem volt lényeges különbség a hatékonyságban.
A HALO-vizsgálatban (2. vizsgálat) 1130 CM-s beteget (991 nő, 139 férfi) randomizáltak a három kezelési ág egyikébe: 675 mg fremanezumab kezdő adagként, amelyet havonta egyszer 225 mg fremanezumab követett (n = 379); Három havonta 675 mg fremanezumab és négyhetenként egy placebo injekció két fremanezumab adag (n = 376) vagy havi placebo injekció (n = 375) között. A felvételi kritériumok között szerepelt a migrén legalább tizenkét hónapig és ≥ 15 fejfájás nap/hó, és ebből ≥ 8 migrén nap/hó az előző 28 napban. A vizsgálatba való felvételét megelőzően legalább két hónapig megelőző migrénes gyógyszeres kezelésben részesülő betegek legfeljebb 30% -ának folytatódhatott. Kizárták azokat a betegeket, akik a szűrést megelőző négy hónapban használták a botulinum toxint, akik a szűrési fázisban több mint négy napig használtak opioidokat vagy barbiturátokat, vagy akik nem reagáltak két-négy gyógyszeres migrénes profilaxisra.
A medián betegek 40 évesek voltak a galcanezumab-karokban és 41 évesek a placebo-karban. A kiinduláskor az átlagos migrén gyakorisága havonta körülbelül kilenc migrénnap volt. A vizsgálat során megengedték az akut fejfájás elleni gyógyszer alkalmazását, és a betegek mintegy 21% -a folytatta a megelőző egyidejű gyógyszeres kezelését (pl. Béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, antidepresszánsok, görcsoldók). A migrén átlagos gyakorisága a vizsgálat kezdetén havonta körülbelül 16 migrénnap volt, és a migrénspecifikus gyógyszereket átlagosan havonta 11 napon vették be.
Az elsődleges végpont a havi fejfájásnapok számának átlagos változása volt, legalább mérsékelt súlyossággal, vagy migrénspecifikus akut gyógyszerek (triptánok vagy ergotamin) alkalmazásával. Másodlagos végpontok szerepelnek a válaszarány (azoknak a betegeknek az aránya, akik havonta legalább 50% -kal csökkentették a migrénes napok számát), valamint a havi migrénnapok átlagos változása és az akut fejfájás-kezelés napjainak száma a vizsgálat kezdetéhez képest. Ezenkívül a fejfájás által okozott általános károsodást a Hat tételes fejfájás-hatás-teszt (HIT-6) kérdőív segítségével értékelték.
Ebben a tanulmányban is szignifikáns különbségek voltak a fremanezumab két adagolási rendje között a placebóval összehasonlítva a beteg szempontjából releváns hatékonysági végpontok, mint pl. a havi akut gyógyszeres napok csökkenése, a válaszarány és a napi aktivitás romlása (2. táblázat). A fremanezumab 4,9–5 nappal csökkentette az átlagos havi migrénnapok számát, és a legalább közepesen súlyos fejfájásnapok számát 4,3–4,6 nappal. A placebóhoz viszonyított különbség statisztikailag szignifikáns volt. A fremanezumabbal azonban csak a betegek 37,6% -a és 40,8% -a érte el a havi migrénnapok számának legalább 50% -os csökkenését, szemben a placebóval kezelt betegek 18,1% -ával. Ez három hónaponként 4–5 NNT-nek felel meg. A placebóhoz viszonyított különbség statisztikailag szignifikáns volt a fejfájás által okozott általános károsodás (HIT-6) tekintetében is. A két értékelt adagolási rend között nem voltak releváns különbségek a hatékonyságban.
Azokat a betegeket, akik befejezték a III. Fázisú regisztrációs vizsgálatokat, kettős-vak, hosszú távú vizsgálatba vonták be, további 300 pácienssel együtt (akiknek körülbelül a fele CM-ben és EM-ben szenvedett). Őket (n = 1889) randomizálták 1: 1 arányban a következő két kezelési ághoz: a CM-ben szenvedő betegek kezdeti dózisban 675 mg fremanezumabot és tizenegy havi 225 mg fremanezumab vagy 675 mg adagot kaptak negyedévente tizenkét hónapig, míg az EM-ben szenvedő betegek Fremanezumab 225 mg havonta vagy 675 mg negyedévente. Értékelték a fremanezumab hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát. A betegek összesen 79% -ának teljesítenie kell a vizsgálat tizenkét hónapos kezelési időszakát. A két adagolási rend összevonásával 15 hónap után el kellett érni a havi migrénnapok 6,6-os csökkenését az 1. és 2. pivotális vizsgálat kiindulási értékéhez képest. Az 50 százalékos válaszarány a vizsgálat végén állítólag 61% volt. Ezenkívül a kezelési periódus alatt nem kellett volna megjelennie biztonsági jeleknek .
Kiválasztott mellékhatások
Nagyon gyakran helyi reakciók lépnek fel az injekció beadásának helyén: fájdalom, induráció, erythema; Viszketés az injekció beadásának helyén gyakran; Az injekció beadásának helyén fellépő kiütések néha.
A sarkalatos vizsgálatokban három halálesetről számoltak be, amelyek közül az egyik agyi érrendszeri eredetű volt, de csak 300 nappal az utolsó fremanezumab-dózis után történt. A súlyos cardiovascularis nemkívánatos események a fremanezumab és a placebo III. Fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatokban összességében a betegek kevesebb, mint 1% -ánál fordultak elő. Magas vérnyomásról számoltak be tizenegy, fremanezumab-kezelésben részesülő és négy placebót kapó betegeknél, tachycardia három-három betegnél, szívdobogásérzés és megnövekedett pulzusszám három fremanezumab-kezelésben részesülő betegnél és két betegnél placebó esetén, valamint magas vérnyomás-krízisről két fremanezumab-kezelésben részesülő betegnél, és egyetlen betegnél sem placebót kapott. A biztonságossági kohorszban 56% -nak volt legalább egy kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris kockázati tényezője, amelyek közül a leggyakoribb az elhízás, a hormonális fogamzásgátlók használata, a korábbi kardiovaszkuláris betegségek, a magas vérnyomás és a lipidanyagcsere rendellenességei.
A 65-70 éves betegeknél a mellékhatások, a szervrendszertől függetlenül, számszerűen gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeknél. A kettős-vak, hosszú távú vizsgálat során két betegnél mélyvénás trombózis, egy-egy betegnél átmeneti ischaemiás roham, magas vérnyomás és a végtagok vénás trombózisa fordult elő.
Kiválasztott figyelmeztetések/ellenjavallatok/kölcsönhatások
Idős betegek (> 75 év) nem vettek részt a vizsgálatban; 65 és 70 éves kor között 2525 beteg közül csak 61-et kezeltek fremanezumabbal az összes placebo-kontrollos vizsgálatban (II. És III. Fázis) és a hosszú távú vizsgálatban.
A klinikai vizsgálatokban való részvétel magában foglalta Nem tartoznak ide: a már meglévő szívinfarktusban, stroke-ban, mélyvénás trombózisban, átmeneti ischaemiás rohamokban és tüdőembóliában szenvedő betegek, valamint súlyos kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegek. Ezekről a betegcsoportokról nem állnak rendelkezésre hatékonysági vagy biztonsági adatok.
További információ
2019. május 15-én az IQWiG-t megbízták a további juttatások felmérésével, amelyekről a G-BA dönt. Amennyiben az AkdÄ véleményt nyilvánít, ezt közzéteszik az AkdÄ weboldalán.
forrás
Európai nyilvános értékelő jelentés (EPAR) Ajovy®, közzétéve 2019. április 17-én. Ez az információ nem állítja, hogy teljes lenne. A feltüntetett adagok helyessége nem garantálható.
lábjegyzet
1 A tanulmányt nem tették közzé; a jóváhagyás időpontjában még mindig futott, így a jóváhagyáshoz figyelembe vették a 2017. május 31-től származó adat-elosztást. Az információk a német nyelvű termékinformációkból származnak (a közzététel dátuma: 2019.04.17.).
Tippek
A fekete háromszöggel (▼) jelölt gyógyszerek további ellenőrzés alatt állnak. Ez lehetővé teszi az új biztonsági ismeretek gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket javasoljuk, hogy jelentsék a feltételezett mellékhatásokat.
Az "új gyógyszerek" a német orvosi szakma (AkdÄ) gyógyszerbizottságának tájékoztatása az újonnan jóváhagyott gyógyszerekről vagy az újonnan jóváhagyott javallatokról. A cél az orvosok időben történő tájékoztatása ezekről a gyógyszerekről, kezdetben a Dob valamint a korai haszonbecslés a szövetségi vegyes bizottság (G-BA) (SGB V. 35a. § (1) bekezdés). Az „Új gyógyszerek az induláskor” információkat tartalmaz, amelyek az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Európai Nyilvános Értékelési Jelentésén (EPAR) és az induláskor rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok egyéb adatain alapulnak. A korai előnyértékelés befejezése után az új gyógyszer további előnyeit és terápiás jelentőségét az IQWiG dokumentációjának értékelése, az AkdÄ nyilatkozata és a G-BA korai előnyértékelés („Update - New Drugs”) összefüggésében mutatják be.
előre online
Ezt a cikket előzetesen online közzétették 2019. július 9-én.