Génterápia a szemen - MedMix

A szem génterápiájának funkcionális fejlesztései főleg a jobb látáshoz kapcsolódnak csökkent fényviszonyok mellett.

Tíz éve, hogy három csoport az Egyesült Államokban és Angliában párhuzamosan végezte el az első retina génterápiát örökletes retina betegségben szenvedő, sorsdöntő korai vakságban szenvedő betegeknél. Az első eredményeket 2008-ban tették közzé. A betegség a retina pigment hámjának enzimhiányán alapul, ezért nem lehet aktív vizuális pigmentet előállítani (RPE65). Ezt nagyon részletes vizsgálatok előzték meg egereken, majmokon és kutyákon. Kutyáknál a retina pigment hámjában a gén expressziója több mint tíz éven át igazolt volt a retina alatti egyetlen injekció (szubretinális injekció) után. Sem a kutyánál, sem a majomnál nem voltak jelentős nemkívánatos immunológiai mellékhatások. Időközben 137 beteget kezeltek - közülük 29 kétoldalú -, összesen 166 szemet (J Bennett 2017). Az összes eddig publikált eredmény magas szintű biztonságról számol be, a műtéti szövődmények nagyon ritkák. A funkcionális fejlesztések elsősorban a jobb látáshoz kapcsolódnak csökkent fényviszonyok mellett, a látásélesség javulásának eredményei nem jelentősek. A látómező bővítéséről számoltak be.

szemen

A génterápia alapelvei

A génnövekedési terápia mellett jelenleg az úgynevezett genomszerkesztés egy olyan módszer, amelyet intenzíven kutatnak. Itt nincs gén, de a gént a helyszínen helyreállítják. A módszert jelenleg a Gießen Egyetemi Szemklinikán fejlesztik a retinán történő alkalmazásra (Yanik et al. 2017). Még mindig jelentős akadályokat kell leküzdeni, mielőtt felhasználhatók lennének az emberekben. Nagy előnye azonban az lenne, hogy a génaddíciós terápiával ellentétben a géndózis változatlan marad az egészséges egyénekhez képest, és olyan betegségek is kezelhetők, amelyekben a mutációnak úgynevezett domináns negatív hatása van.

Terápiás célok. A betegség mechanizmusától függően a cél az alapul szolgáló enzimhiba kijavítása (mint az RPE65 hiány és a chorioideremia esetében), a csatornafehérje korrigálása (mint az achromatopsia = veleszületett teljes színvakság) vagy a mitokondrium (az energiát termelő organellák) hibás légzési láncának korrigálása a sejtek citoplazmájában). Csak az örökletes retina betegségek esetében eddig több mint 250 olyan gént azonosítottak, amelyek mutációi okozzák a betegségeket.

Jelenlegi génterápiás vizsgálatok a szemen

A jelenlegi áttekintés megtalálható a Bennett 2017 oldalon, valamint a folyamatosan frissülő ClinicalTrials.gov adatbázisban. A következő monogén betegségeket kezelik jelenleg az I/II és II fázisú vizsgálatokban:

  • Choroidemia,
  • Achromatopsia,
  • Leber örökletes optikai atrófiája (LHON),
  • Stargardt-kór,
  • X-kapcsolt retinoschisis,
  • MERTK,
  • Usher-szindróma.

A jelenleg közzétett adatok csak a choroidemia esetében állnak rendelkezésre: Nightstar X, University of Oxford. Összesen 44 beteg 44 szemét kezelték eddig.

A chorioideremia veleszületett éjszakai vaksággal és növekvő koncentrikus látótér-korlátozással járó betegség a retina pigment epithelium és az alapul szolgáló choriocapillaris (vérhordó érrendszeri réteg) növekvő zsugorodása miatt. A terápia célja a retina fontos központjának (makula) megőrzése. Az első hat, Oxfordban kezelt betegről már rendelkezésre állnak adatok a kezelés utáni első 3,5 évről (Edwards et al. NEJM 2016). Két betegnél jelentősen javult a látás a kezelt szemben, és tovább romlott a kezeletlen szem. További betegeket kezeltek Tübingenben (hat szem), Alberta/Edmonton, Kanada (hat szem), Philadelphiában, USA, Spark Therapeutics (15 szem) és Miamiban, USA (hat szem).

A terápiás eredmények mérésének kihívása

A jelenlegi terápiák nem tudják visszafordítani a már megtörtént sejt atrófiát. A cél vagy a sejtek működésének javítása, amelyek elvileg még mindig létfontosságúak, a hibás fehérje (RPE65, achromatopsia) korrigálásával és/vagy a progresszív degeneráció leállítása (choroidemia, RPE65). Míg az első mechanizmusnak gyorsan azonosíthatónak kell lennie, a második mechanizmus évekig tarthat, amíg biztonsággal azonosítják. Mivel a sejtrendszerekben gyakran csak viszonylag csekély funkcionális fejlesztések történnek, amelyeket rutinszerűen egyáltalán nem tesztelnek, új morfológiai és funkcionális paraméterek kidolgozása volt és szükséges. Ezenkívül az olyan hatóságoknak, mint az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) meg kell győződniük arról, hogy ezek az új mutatók a beteg szempontjából relevánsak, ha a kifejlesztett terápiákat szélesebb körű felhasználásra hagyják jóvá.

Az RPE65 hiányosság esetén az FDA nemrégiben felismerte, hogy a botfunkció javulása, amelyet egy akadálypálya jobb elsajátításával mérnek csökkent fényviszonyok mellett, a beteg szempontjából releváns paraméter. Más mérési tartományok, mint például az optikai koherencia tomográfia (OCT) finomelemzése, pupillometria és funkcionális mágneses rezonancia tomográfia, még mindig tárgyalás alatt állnak. Idén a DOG Genetika szekció szimpóziumot szervez „A kísérleti génterápiás kísérletek klinikai oldala örökletes retina- és látóidegbetegségekre” címmel a Német Szemészeti Társaság (DOG) éves ülésének részeként. Az előadók között van Kathy High professzor, a Spark Therapeutics elnöke. Emellett Dominik Fischer, Tübingen professzor beszámol a tübingeni génterápiás vizsgálatok helyzetéről.

Az RPE65 génterápia jóváhagyáshoz közeledik

A Spark Therapeutics nemrég az FDA-tól (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) fordult a Voretigene Neparvovec (valószínűleg Luxturna kereskedelmi név) ritka betegségek terápiás szereként történő jóváhagyására. Ezzel egy időben készül az EMA (Európai Gyógyszerügynökség) európai hatósághoz benyújtott jóváhagyási kérelem. A hatóságok jóváhagyását követően a Luxturna génterápiáját az USA és Európa speciális központjaiban fogják elvégezni. Az RPE65-hiány egy viszonylag ritka betegség, amely vagy súlyos retina-degenerációként jelentkezik kora gyermekkorban (Leber veleszületett amaurosis [LCA]), vagy retinitis pigmentosa-ként jelentkezik, és az élet első két évtizedében megnyilvánul. Becslések szerint Németországban 150-200 beteget érint ez a monogén betegség. Körülbelül 25 RPE65-hiányos gyermek és serdülő beteg ellátása folyik Giessenben.

Stieger K, Lorenz B. Specifikus génterápia örökletes retina betegségekre. Egy frissítés. Klin Monbl Augenheilkd. 2014; 231 (3): 210-5.

Lorenz B, Wegscheider E, Hamel C, Preising MN, Stieger K. Spatially Resolved Spectral Sensitivities as a potenciális read-out paraméter a klinikai génterápiás vizsgálatokban. Ophthalmic Res. 2017. július 12. doi: 10.1159/000477257. [Epub a nyomtatás előtt]

Lorenz B, Strohmayr E, Zahn S, Friedburg C, Kramer M, Preising M, Stieger K. A kromatikus pupillometria a három különböző fényérzékeny retina sejtpopuláció funkcióját boncolgatja RPE65 hiányban. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012 augusztus; 53 (9): 5641-52.

Yanik M, Müller B, Song F, Gall J, Wagner F, Wende W, Lorenz B, Stieger K. In vivo genomszerkesztés mint örökletes retina dystrophiák lehetséges kezelési stratégiája. Prog Retin Eye Res. 2017. január; 56: 1-18. Felülvizsgálat.

Zobor D, Werner A, Stanzial F, Benedicenti F, Rudolph G, Kellner U, Hamel C, Andréasson S, Zobor G, Strasser T, Wissinger B, Kohl S, Zrenner E; RD-CURE Konzorcium. A CNGA3-hoz kapcsolódó Achromatopsia klinikai fenotípusa: Kezelés előtti jellemzés génpótló terápiás vizsgálat előkészítésében. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017. február 1.; 58 (2): 821-832.

Langlo CS, Patterson EJ, Higgins BP, Summerfelt P, Razeen MM, Erker LR, Parker M, Collison FT, Fishman GA, Kay CN, Zhang J, Weleber RG, Yang P, Wilson DJ, Pennesi ME, Lam BL, Chiang J, Chulay JD, Dubra A, Hauswirth WW, Carroll J; ACHM-001 vizsgálati csoport. Fovealis kúp maradványa a CNGB3-hoz társult Achromatopsia-ban. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016. augusztus 1.; 57 (10): 3984-95.

Michalakis S, Schön C, Becirovic E, Biel M. Az achromatopsia génterápiája. J Gene Med. 2017. márc. 19. (3) bekezdése. doi: 10,1002/jgm: 2944. Felülvizsgálat.

Edwards TL, Jolly JK, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Black GC, Webster AR, Lotery AJ, Holder GE, Xue K, Downes SM, Simunovic MP, Seabra MC, MacLaren RE. Vizuális pontosság a retina génterápiája után a choroideremia szempontjából. N Engl J Med. 2016. május 19., 374 (20): 1996-8.

MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, Clark KR, MJ során, Cremers FP, Black GC, Lotery AJ, Downes SM, Webster AR, Seabra MC. Retina génterápia choroideremiás betegeknél: a fázis 1/2 klinikai vizsgálat kezdeti eredményei. Gerely. 2014. március 29.; 383 (9923): 1129-37.

Hariri AH, Velaga SB, Girach A, Ip MS, Le PV, Lam BL, Fischer MD, Sankila EM, Pennesi ME, Holz FG, MacLaren RE, Birch DG, Hoyng CB, MacDonald IM, Black GC, Tsang SH, Bressler NM, Larsen M, Gorin MB, Webster AR, Sadda SR; A choroideremia progressziójának természettörténete (NIGHT) tanulmányozó csoport. A megőrzött ellipszoid zóna és a megőrzött retina pigment hám területének mérése és reprodukálhatósága a kororómiás szemekben. Am J Ophthalmol. 2017. július; 179: 110-117.

Ashtari M, Nikonova ES, Marshall KA, Young GJ, Aravand P, Pan W, Ying GS, Willett AE, Mahmoudian M, Maguire AM, Bennett J. Az emberi vizuális kéreg szerepe a retina hosszú távú tartósságának értékelésében Génterápia a későbbi RPE65 klinikai vizsgálatokban. Szemészet. 2017. június; 124 (6): 873-883.

Kiemelt program „Gén- és sejtalapú terápiák a neuroretinalis degeneráció ellensúlyozására” (SPP 2127), http://www.dfg.de/foerderung/info_wissenschaft/2017/info_wissenschaft_17_22/.

A szem génterápiája - végre az áttörés? Az első tanulmányi eredmények Dr. med. Birgit Lorenz, a Justus Liebig University Giessen klinikai és poliklinikai szemészeti igazgatója a DOG Német Szemészeti Társaság 115. kongresszusán, Berlin, 2017. szeptember