Glükokortikoidok, 1-es típusú 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz és zsigeri elhízás
Odile Paulmyer-Lacroix 1, Sandrine Boullu-Ciocca 2, 3, Charles Oliver 2, 3, Anne Dutour 2, 3 és Michel Grino 1 *
1 Funkcionális interakciók laboratóriuma a Neuroendokrinológiában, UFR of Medicine északi szektor, Jean Roche Intézet, Földközi-tengeri Egyetem, boulevard Pierre Dramard, 13916 Marseille Cedex 20, Franciaország
2 Funkcionális interakciók laboratóriuma a Neuroendokrinológiában, UFR of Medicine északi szektor, Jean Roche Intézet, Földközi-tengeri Egyetem, boulevard Pierre Dramard, 13916 Marseille Cedex 20, Franciaország
3 Endokrinológiai Osztály, Metabolikus Betegségek és Táplálkozás, Északi Kórház, 13015 Marseille, Franciaország
A glükokortikoidok jelentősége az elhízás kialakulásában és fenntartásában, valamint metabolikus és kardiovaszkuláris szövődményeinek keletkezésében ma már jól ismert. Az elhízott emberek normális keringő kortizolszintje felveti a helyi glükokortikoid anyagcsere rendellenességeinek lehetőségét, különösen a zsírszövetben. A közelmúlt adatai kimutatták, hogy ebben a szövetben túlzottan expresszálódik az 1-es típusú 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz, egy enzim, amely a kortizont (inaktív) kortizollá (aktívvá) alakítja. Ez a túlzott expresszió helyi hiperkortikát generál. Az 1-es típusú specifikus 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz inhibitorok kifejlesztése új megközelítést jelenthet a zsigeri elhízás és szövődményei kezelésében.
A glükokortikoidok az elhízás és az azt kísérő metabolikus és kardiovaszkuláris szövődmények patofiziológiai közvetítőjeként vesznek részt. Az elhízott betegek normális keringési kortizolszintet mutatnak, ami a fokozott glükokortikoidtermeléshez és lebomláshoz kapcsolódik. Kimutatták azonban, hogy az aktív kortizol helyi termelése az inaktív kortizonból, amelyet az 1-es típusú 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz hajt, elhízott alanyok zsírszövetében eltúlzott. Az ilyen helyi hiperkortizolizmus felelős lehet az adipocita fokozott differenciálódásáért és az elhízás során megfigyelt metabolikus és kardiovaszkuláris szövődményekben részt vevő szabad zsírsavak és egyéb anyagok fokozott szekréciójáért.
Az elhízás prevalenciájának növekedése, amely valódi globális járványról szól, és összefüggése a morbiditás és a halálozás magasabb kockázatával, valódi közegészségügyi prioritássá teszi ezt az állapotot. Az elhízás számos betegséghez kapcsolódik, beleértve a magas vérnyomást, a koszorúér-betegséget, a diszlipidémiákat és a cukorbetegséget. Ezeknek a szövődményeknek a gyakorisága növekszik, ha a felesleges zsírszövet a hasi régióban helyezkedik el, különösen a zsigerek körül [1]. A felesleges zsír zsigeri elhelyezkedéséért felelős tényezők nem teljesen ismertek. A glükokortikoidok (kortizol) szabályozásában vagy működésében fellépő rendellenességek azonban fontos szerepet játszhatnak. Valójában ismert, hogy a Cushing-szindrómában szenvedő vagy krónikus glükokortikoid-kezelésben részesülő betegeknél megnő a zsigeri zsírtömeg. Ez a jelenség annak köszönhető, hogy a glükokortikoidok befolyásolják a preadipociták adipocitákra történő differenciálódását, a lipoprotein lipáz által indukált lipogenezist és a hormonérzékeny lipáz által kiváltott lipolízist (→) (1.ábra).
(→) m/s 2000, n ° 6-7, p. 828
A 11 hatásmechanizmusa β -A zsírszövetben található HSD-1 és glükokortikoidok, valamint azok következményei a zsigeri elhízás és szövődményeinek kialakulására. Adipocita sematikus ábrázolása. A glükokortikoidok hatással vannak a preadipociták adipocitákra történő differenciálódására, a lipoprotein lipáz (LPL) által indukált lipogenezisre és a hormonérzékeny lipáz (HSL) által indukált lipolízisre. TNFα: tumor nekrózis faktor α; AGT: angiotenzinogén; PAI-1: plazminogén aktivátor-1 inhibitor; TG: trigliceridek; GLA: szabad zsírsavak.
A 11 izoformái β -HSD. Az 1. típus kétirányú; vagy reduktázként termeli a kortizolt inaktív metabolitjából, a kortizonból, vagy dehidrogenázként, amely inaktiválja a kortizolt. A 2. típus kizárólag dehidrogenáz-szerű aktivitást fejt ki.
A 6,2 kb méretű, 2-es típusú izoform gén a 16-os kromoszómán helyezkedik el q22-ben, öt exonnal rendelkezik és 44 kDa fehérjét kódol. Az enzim az endoplazmatikus retikulumban és a perinukleáris zónában van jelen; tevékenysége a NAD-tól függ. A 11β-HSD-2 kizárólag dehidrogenáz típusú aktivitást fejt ki. A 11β-HSD-2 az aldoszteron célszöveteiben, nevezetesen a vese-, vastagbél- és verejtékmirigyekben van jelen; kizárólagos szerepe a mineralokortikoid receptor védelme a kortizol hatásától. Így a 11β-HSD-2 vese hatására keletkező kortizon a 11β-HSD-1 szubsztrátjaként szolgál más szövetekben [3, 4].
Elhízott betegeknél a kortizol szekréciója és clearance-e megnő, ami normális vagy akár csökkent keringési koncentrációt eredményez [5]. A kortizol-szekréció növekedése vagy a központi szabályozó tényezők krónikus stimulálásával [6], vagy a glükokortikoidok negatív visszacsatolásának csökkenésével magyarázható [7]. A kortizol megnövekedett clearance-e valószínűleg az 5α-reduktáz aktivitás növekedésének és a máj 11β-dehidrogenáz aktivitásának csökkenésének az eredménye. [8].