Gombaellenes gyógyszerek
A gombaellenes gyógyszerek a megcélzott gyógyszerek egy csoportja gombás fertőzések ellen ("gombákkal"). A gombák különböznek a baktériumoktól és vírusoktól, eukarióta szervezetek, amelyek vegyes tulajdonságokkal bírnak, az állat- és növényvilágtól. Az embereknél a leggyakoribb mikózis a felszíni szöveteké - a láb, köröm, a test és a fejbőr mycosisa, amelyet dermatofiták (Tinea cruris, pedis, capitis, unguium) okoznak. Gyakran előfordul az emésztőrendszer vagy a nemi szervek gyarmatosítása a nőknél Candida fajok által is, különösen hosszan tartó antibiotikum-kezelés után. A súlyos szisztémás fertőzések, mint például az aspergillosis vagy a hisztoplazmózis, ritkábban fordulnak elő, és hiányos immunitású betegeket érintenek.
A gombaellenes gyógyszerek blokkolják a gombasejtek bizonyos létfontosságú folyamatait - a fehérjék, a DNS vagy a sejtfal szintézisét. Néhány gombaellenes szer gombaölő szerek (elpusztítják a mikroorganizmust), és vannak mások is fungisztatikus (állítsák le növekedésüket és szaporodásukat).
A gombaellenes szereket leggyakrabban a következők formájában használják:
• Aktuális megoldások, felszíni mikózisok kezelésére (krémek, gélek, samponok)
• Képletek orális beadás, hasznos néhány felszíni fertőzés és szisztémás fertőzés esetén
A súlyos gombás fertőzések előfordulása növekszik, a transzplantációk, az invazív eljárások (szelepprotézisek, központi katéterek), a HIV/AIDS előfordulásának és a várható élettartamnak a daganatos megbetegedések mellett. A szisztémás adagolású gombaellenes gyógyszerek azonban korlátozott számban, kifejezett káros mellékhatások. Ezek lehetnek láz, hidegrázás, rövid távú gyomor-bélrendszeri rendellenességek és nephrotoxicitás, hosszú távú endokrin vagy hematológiai rendellenességek.
Néhány gombaellenes készítmény vény nélkül kapható (helyi formulák), de a kezelés megkezdése előtt tanácsos orvoshoz fordulni. Vannak felszínes, látszólag "tipikus" mikózisok, amelyek nem csak helyi kezeléssel gyógyulnak meg, és szisztémás gombaellenes szer társítását igénylik. A kúra megválasztása anélkül, hogy klinikailag és mikrobiológiailag kiértékelnék, gomba rezisztenciához vezethet egy adott gyógyszerrel szemben, hosszan tartó tünetekkel és későbbi nehézségekkel a fertőzés felszámolásában. [1, 2]
Osztályozás
Indikációiktól és kémiai osztályuktól függően a gombaellenes gyógyszerek a következőkbe sorolhatók:
Szisztémás gombaellenes szerek (orálisan vagy intravénásan adva)
• Azol: imidazol - ketokonazol, mikokonazol; triazol - flukonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, ravukonazol
• Pollen: amfotericin B
• Echinocandinek: kapszofungin, mikafungin, anidulafungin
• Antimetabolitok: 5-flucitozin
• Nikkomicin
Aktuális gombaellenes szerek
• Azol: ketokonazol, mikonazol, klotrimazol, ekonazol, oxikonazol, butakonazol, szulconazol, izokonazol, fentikonazol, bifonazol, terconazol, tiakonazol
• Pollen: amfotericin B, nystatin, hamycin, natamycin, hamycin, philippine,
• Egyéb: tolnaftát, undeciklinsav, gentian ibolya, benzoesav
Szisztémás gombaellenes szerek felszíni fertőzések esetén (szájon át)
• Allilamin: naftifin, terbinafin, butenafin
• Azol: itrokonazol, ketokonazol, flukonazol
• Benzofurán-származékok: griseofulvin, kortikofunvin [4, 5]
A cselekvés mechanizmusa
farmakokinetika
A gombaellenes gyógyszerek többnyire és orálisan is beadhatók, de némelyikük nem kielégítő a gyomor-bélrendszeri felszívódással.
Az azolok közül a legjobb biohasznosulás orális adagolásra a flukonazol, a vorikonazol, a flucitozin. A vorikonazol éhgyomorra jobban felszívódik, míg a posakonazol bél felszívódását egy zsírtartalmú étkezés javítja. A griseofulvin és az allilaminok a bélben is jól felszívódnak, különösen zsírok jelenlétében.
Szisztémás fertőzések esetén fontos a gombaellenes szerek eloszlása a testben. A vér-agy gáton való áthaladás képessége a flukonazon, a vorikonazol, a flucitozin hatóanyagok esetében maximális. Egyes gombaellenes gyógyszerek (amfotericin B) azonban az alacsony agykoncentráció ellenére nagyon hatékonyak, ami arra utal, hogy a szöveti szintek jobb prediktív tényezők.
A felületes mikózisok orális kezelésére használt szerek optimális koncentrációt érnek el a furnérokban és a bőrben. Az onychomycosis kezelésében alkalmazott gombaellenes szerek 1-12 héten belül elérik a hatékony koncentrációt a körömben, és 2-3 hónappal a kezelés befejezése után kimutathatók.
A legtöbb szisztémás gombaellenes szer metabolizálódik a májban változó mértékben. Néhány azol nem előzhető meg előzetes metabolizmus nélkül (itrakonazol, posakonazol, vorikonazol); a legtöbb metabolikus termék inaktív anyag. A gombaellenes szereket a vesék választják el; a flukonazol és a flucitozin kivételével vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. [2, 3, 4]
Az alkalmazás módjai
A gombaellenes gyógyszerek beadhatók:
• Téma (gél, krém, vizes oldatok, aeroszolok, tojás)
• Csontokhoz
• Intravénás
jelzések
A gombaellenes szerek javallatai gombás fertőzések. Klinikailag ezek lehetnek:
• Felületes - dermatophytosis
• Szubkután - sporotrichosis, mycetoma
• Szisztémás - hisztoplazmózis, blastomycosis
• Opportunistákkal - candidiasis, cryptococcosis, aspergillosis
A fertőzés típusától és annak súlyosságától függően kiválasztják a gombaellenes szert és az alkalmazás módját, amelyek a maximális hatékonyságot hozzák össze.
Felszíni gombás fertőzések esetén a helyi gombaellenes szereket bizonyos helyzetekben orális gyógyszerrel helyettesítik:
• A körömkárosodás nagyobb, mint 50% onychomycosis esetén
• Masszív gombás fertőzések tinea capitis, tinea barbae, tinea unguium
• Ha a helyi terápia kezdetétől számított 1-2 héten belül nincs kedvező klinikai válasz
A hüvelyi candidiasisnak előnyös lehet a kenőcsökkel vagy petesejtekkel és/vagy orális gombaellenes szerekkel történő helyi kezelés.
Opportunistákkal járó szisztémás fertőzések esetén súlyos fejlődésük gombaellenes szerek alkalmazását javasolja intravénásan. [2, 6]
Ellenjavallatok
Bizonyos gombaellenes szerek alkalmazása ellenjavallt máj-, vese- vagy szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. Az orális gombaellenes szerekkel történő kezelés során ajánlatos kerülni az alkoholt a májelégtelenség kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében.
A gombaellenes készítmény bármely hatóanyagával vagy segédanyagával szembeni allergia megköveteli egy másik gyógyszer választását. A griseofulvin esetében beadását kezdettől fogva ellenjavallt a penicillin allergia. [3, 5, 8]
Terhesség és szoptatás
Nagyon korlátozott felszívódásuk miatt a bőrből, aktuális gombaellenes szerek terhesség alatt általában biztonságosak. Ez igaz a hüvelyen belüli alkalmazásra is, mivel a klotrimazolt biztonságosnak tekintik a candidiasis terhesség alatti kezelésében, különösen az első trimeszter után. Bár a tojás formájában csomagolt egyéb hatóanyagok biztonságosnak tűnnek, nincs elegendő adat a kockázat hiányának bizonyítására (mikonazol, nisztatin és más azolok).
Kezelés orális gombaellenes szerek súlyos szisztémás fertőzések esetén biztosítani kell az anya egészségét, de hüvelyi candidiasis esetén is ajánlható. Alacsonyabb toxicitása miatt, mint más gombaellenes szerek, az azolok a terhes nők számára választott gyógyszerek. A terhesség első trimeszterében alacsony dózisban adott fulconazol nem okoz magzati rendellenességeket. Ennek biztonságos alternatívája a metronidazol. Ellenjavallt gyógyszerek: flucitozin, mikonazol. Amfotericin B, beadva intravénás, a választott gombaellenes szer súlyos vagy életveszélyes fertőzések esetén, de szoros felügyeletet igényel, mivel az anyában fokozott a mellékhatások kockázata.
Káros hatások
Aktuális gombaellenes szerek allergiás reakciókat okozhat, amelyek viszketés, erythema, égő érzés jelentkeznek az alkalmazás helyén. Hüvelyen belüli alkalmazás (tojás, kenőcs) esetén allergiás reakció tünetei, ritkábban gyomor-bélrendszeri rendellenességek vagy fejfájás jelentkezhetnek.
Az alkalmazáshoz leggyakrabban használt gombaellenes szerek káros hatásai orálisan vannak:
azol:
• Hepatotoxicitás
• Reverzibilis alopecia - flukonazol
• Hányinger, hányás, hasmenés, magas vérnyomás, hipokalaemia és ödéma - itrakonazol
• A bőr fényérzékenysége, látászavarok - vorikonazol
griseofulvin:
• Hányinger, hányás
• Bőrkiütés
• Férfiak számára nem ajánlott a gyermek fogantatása a kezelés után a következő 6 hónapban
Az amfotericin B a leggyakoribb gombaellenes szer intravénás beadás. Mellékhatásai lehetnek:
• Emésztési rendellenességek
• Láz, hidegrázás, fájdalom és izomösszehúzódások
• Kiütés
• vérszegénység
• Sárgaság
• Szívritmuszavarok
• Dyselectrolithemia
kölcsönhatások
Az itronokonazol és a ketokonazol savas pH-értéket igényel az optimális felszívódáshoz. A gyomorsav-szekréciót elnyomó gyógyszerek csökkentik e gyógyszerek biohasznosulását.
A CYP450 enzim gátlása miatt a flukonazol, a vorikonazol és az itrakonazol növelheti más gyógyszerek (trazolam, felodipin, sztatinok stb.) Koncentrációját. A máj metabolizmusa miatt más gyógyszerek csökkenthetik az azolok koncentrációját (pl. Karbamazepin).
A terbinafin gátolja a CYP2D6 enzimet, ami csökkent kodein hatékonyságot és más gyógyszerek (például metroprolol, haloperidol) vérszintjének növekedését eredményezheti.
Antikoagulánsokkal kezelt betegeknél a mikonazol az INR jelentős növekedését eredményezte.
Más, vese mellékhatásokkal járó gyógyszerekkel (diuretikumok, nem szteroid gyulladáscsökkentők) kombinálva az amfotericin nefrotoxikus hatása felerősödik. [9]