Gyógyszerkölcsönhatások:. az alfa-1 blokkoló

Petri, Holger

A jóindulatú prosztata szindróma tüneti kezelésében a fitoterápiás szerek és az 5a-reduktáz gátló finaszterid mellett a szelektív alfa-1 adrenoreceptor antagonisták (α1 blokkolók) is szerepet játszanak.

40 év feletti férfiaknál a változó triádot „jóindulatú prosztata szindrómának” (BPS) nevezik

Alsó húgyúti tünetek,
Prosztata mennyisége és
A hólyag kimenetének elzáródása

hivatkozott (1). Az alfa-1 adrenoreceptor antagonisták (α1 blokkolók) a BPD tüneteinek kezelésére használt leggyakoribb gyógyszerek (2). Az α1-adrenoreceptorok versenyképes gátlása révén a posztszinaptikus membránon (különösen az α1A altípuson) az α-blokkolók a prosztata, a prosztata kapszula és a hólyag nyakának simaizmainak ellazulásához vezetnek, ami csökkenti a hólyag kivezetésének ellenállását (3). Ezenkívül gyanítható, hogy a detrusorban és a gerincvelőben az α 1 -adrenoceptorok gátlása következik be (3).

Az alfa-blokkolókat, az alfuzozint, a doxazozint, a szilodozint, a tamszulozint és a terazozint Németországban engedélyezték. Az egyes vizsgálatokban 1–4 ponttal csökkentik a Nemzetközi Prosztata Tüneti Pontszámot (IPSS) a placebóhoz képest (1).

Az egyes α1-blokkolók összehasonlító vizsgálata nem mutatott szignifikáns különbséget az IPSS-ben. Megfelelő dózis mellett e tekintetben összehasonlíthatóan hatékonyak és felcserélhetők (1). Fáradtság, kimerültség, szédülés, fejfájás, hasmenés, az orrnyálkahártya duzzanata, influenza tünetei, hipotóniás diszreguláció és szinkopó lehetséges dózisfüggő mellékhatások (3). A szédülés, a hipotóniás diszreguláció vagy az ájulás fokozott kockázatát figyelték meg különösen a doxazozin és a terazozin esetében (relatív kockázat 3,71–5,53), kevésbé hangsúlyos és ritkán a silodosin vagy a tamsulozin esetében, amelyek nagy szelektivitással rendelkeznek az α1A adrenoreceptorokkal szemben.

Alfuzozin és szilodozin

A farmakokinetikai interakciók befolyásolhatják az egyes α1-blokkolók hatékonyságát és tolerálhatóságát. Az alfuzozint és a szilodozint elsősorban a CYP3A4 bontja (4, 5). A CYP3A4 a legkiemelkedőbb izoenzim a CYP családban. Az I. fázisú reakciók körülbelül 40% -áért felelős. A CYP3A4 modulátorok a koncentráció-idő profil megváltozásához vezetnek: a CYP3A4 inhibitorok növelik a plazmaszintet és a mellékhatások kockázata nő, míg a CYP3A4 induktorok csökkentik az AUC (görbe alatti terület) értékeket, és a hatékonyság csökkenéséhez vezethetnek ( 6).

Az alfuzozin maximális plazmakoncentrációja és AUC-értéke 2,3, illetve 3,0-szorosára nőtt, ha egyidejűleg erős CYP3A4 gátló ketokonazolt alkalmaztak (4). A ketokonazol a Cmax-ot 3,7-szer, a silodozin-expozíciót pedig 3,0-szorosára növeli. A mérsékelt CYP3A4 inhibitorok a silodozin AUC-értékét 30% -kal növelik (5). A termékismertető azt javasolja, hogy az erős CYP3A4 inhibitorokat körültekintően (alfuzozin) vagy kerüljék (szilodozin). A mérsékelt CYP3A4 inhibitorokkal való kölcsönhatásnak nincs klinikai jelentősége (4, 5).

A hatás gyengülése az alfuzozin és a szilodozin plazmaszintjének csökkenése miatt lehetséges erős CYP3A4 induktorokkal, például karbamazepinnel (grafikusan) történő együttes alkalmazás esetén. A műszaki információkból azonban hiányzik a vonatkozó információ.

Doxazosin és terazosin

A magas vérnyomás kezeléséből származó alfa-1 adrenoreceptor antagonisták, a doxazozin és a terazozin, kevésbé specifikusan hatnak a hólyag nyakára, és jelentős vérnyomáseséshez vezethetnek ("első dózis jelenség"), különösen a kezelés kezdetén. In vitro adatok arra utalnak, hogy a CYP3A4 szintén fontos a doxazozin lebontásában (7). Emiatt az erős CYP3A4 inhibitor boceprevir és a doxazosin kombinációja nem ajánlott (8). A terazozin nagymértékben metabolizálódik. A pontos mechanizmusok ismeretlenek, és nem zárható ki a CYP izoenzimek közreműködése (9). A jelenlegi ismeretek alapján a CYP modulátorok egyidejű beadása esetén az emberi klinikai következményeket nehéz megbecsülni.

A tamszulozin a törvényi egészségbiztosítási orvosok Országos Szövetségének vezető anyaga a BPS kezelésében. A tamszulozin a CYP3A4 szubsztrátja. Ezenkívül az α1-blokkoló a CYP2D6 polimorf izoenzim révén metabolizálódik (10). A CYP3A4 által történő lebontás azonban nagyobb jelentőséggel bír, mivel a CYP3A4-függő metabolizmus gátlása az AUC nagyobb növekedéséhez vezet (11). A ketokonazol egyidejű alkalmazása az AUC-t 2,8-szorosára növeli. Az erős CYP2D6 inhibitor paroxetin 1,6-szorosára növeli a tamsulosin expozíciót, ami nem tekinthető klinikailag relevánsnak (10).

A tamszulozint óvatosan kell alkalmazni erős és mérsékelt CYP3A4 inhibitorokkal kombinálva. A CYP2D6 gyenge metabolizáló (PM) fenotípusú betegeknél az α1 blokkolót nem szabad erős CYP3A4 inhibitorokkal együtt adni (10). Ezeknek az embereknek két nem funkcionális alléljük van, és nem képesek termelni a CYP2D6-ot. A CYP2D6 szubsztrátok, például a tamszulozin metabolizmusa rendkívül lassú (12, 13). A gyógyszerek erős CYP2D6 inhibitorokat, például bupropiont, fluoxetint és paroxetint okozhatnak hasonló PM állapotban. Ezt különösen figyelembe kell venni erős CYP3A4 inhibitorok alkalmazásakor, mert ebben a helyzetben mindkét lebomlási útvonal blokkolva van. A kezelés megkezdése utáni első nyolc napban a tamszulozinnak nem túl nagy, de jelentősen megnő a klinikailag jelentős hipotenzió kockázata (14). A tamsulosin emelkedett plazmaszintje hozzájárulhat ezekhez a nemkívánatos gyógyszerhatásokhoz.

A tamsulosin csökkent expozícióját figyelembe kell venni, ha CYP3A4 induktorokkal együtt alkalmazzák. A plazmaszint klinikailag releváns csökkenésének valószínűsége különösen fokozott a CYP2D6 ultrarapid metabolizátor (UM) fenotípusú betegeknél. Ezekben az emberekben a génamplifikáció fokozza a CYP2D6 enzimek képződését, és a CYP2D6 szubsztrátok anyagcseréje nagymértékben felgyorsul (12).

A CYP2D6 polimorfizmusok gyakoriságában nagy etnikai különbségek vannak. A közép-európaiak 7-10% -a lassan metabolizáló (PM), 1-10% -a ultragyors metabolizáló (UM). Az ázsiaiak 1–2% -os PM-státusszal, az észak-afrikaiak és a keleti emberek 10–29% -os UM-státusszal rendelkeznek (15). A genotípus/fenotípus szűrés nem hajtható végre a mindennapi gyakorlatban. Ha a beteg váratlanul reagál, különösen a CYP3A4 modulátorokkal történő együttes kezelés alatt, akkor figyelembe kell venni a CYP2D6 metabolikus kapacitásának egyéni különbségeit is.

Speciális gyógyszerész a kábítószerekkel kapcsolatos információk és a klinikai gyógyszertár területén

Werner fonott klinika, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Összeférhetetlenség: A szerző kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.