Hírek - Charcot Foundation for ALS Research

Egy nagy retrospektív tanulmány kimutatta, hogy a bénulás terjedésének mintázata az ALS-ben egy bizonyos mintát követ, és bizonyos izomcsoportokat jobban érint, mint másokat. Ez a jellemzés leegyszerűsítheti a diagnózist és befolyásolhatja a diagnosztikai kritériumokat.

foundation

  • Ludolph AC, Emilian S, Dreyhaupt J, Rosenbohm A, Kraskov A, Lemon RN, Del Tredici K, Braak H. Az ALS-ben a parézis mintázata összhangban áll a különböző izomcsoportok kortikomotoneuronális vetületeinek fiziológiájával. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2020. július 14.: jnnp-2020-323331. doi: 10.1136/jnnp-2020-323331. Online nyomtatás előtt. PMID: 32665323

A neurodegeneratív biomarkerek, különösen a neurofilamentumok, az elmúlt években egyre nagyobb jelentőséget kaptak az ALS diagnosztizálásában és prognosztikai értékelésében. Neurodegeneratív biomarkerekkel az ALS nagyobb biztonsággal megkülönböztethető más betegségektől. Ezenkívül kutatási eredményeink azt mutatják, hogy a betegség további lefolyására vonatkozó prognosztikai megállapítás a neurofilamentumok szintjéből vonható le. A neurofilamentumokat végpontként tesztelik az intervenciós klinikai vizsgálatok során is.
A neurofilamentumokat jelenleg klinikai terápiás vizsgálatok során gyűjtik össze annak érdekében, hogy rövid időn belül meg lehessen határozni a gyógyszer ALS-betegségre gyakorolt ​​hatását.
Az ulmi kutatócsoportok jelenleg fejlesztenek további ALS biomarkereket.

  • Al Shweiki MR, Steinacker P, Oeckl P, Hengerer B, Danek A, Fassbender K, Diehl-Schmid J, Jahn H, Anderl-Straub S, Ludolph AC, Schönfeldt-Lecuona C, Otto M. Neurofilament könnyűlánc mint vérbiomarker megkülönböztetni a pszichiátriai rendellenességeket a viselkedési variáns frontotemporalis demenciától. J Psychiatr Res. 2019 június; 113: 137-140. doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.019. Epub 2019 március 24.
  • Oeckl P, Weydt P, Thal DR, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. A cerebrospinalis folyadékban és a gerincvelőben lévő proteomika az UCHL1, MAP2 és GPNMB-t javasolja biomarkerként, és alátámasztja a transzkripciós utak fontosságát az amiotróf laterális szklerózisban. Acta Neuropathol. 2019. november 7. doi: 10.1007/s00401-019-02093-x. [Epub a nyomtatás előtt]
  • Verde F, Steinacker P, Weishaupt JH, Kassubek J, Oeckl P, Halbgebauer S, Tumani H, von Arnim CAF, Dorst J, Feneberg E, Mayer B, Müller HP, Gorges M, Rosenbohm A, Volk AE, Silani V, Ludolph AC, Otto M. Neurofilament könnyű lánc a szérumban az amiotróf laterális szklerózis diagnosztizálásához. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2019. február; 90 (2): 157-164. doi: 10.1136/jnnp-2018-318704. Epub 2018 október 11.
  • Steinacker P, Barschke P, Otto M. Biomarkerek TDP-43 patológiájú betegségekre. Mol Cell Neurosci 2019; 97: 43-59
  • Verde F, Silani V, Otto M. Neurokémiai biomarkerek az amiotróf laterális szklerózisban. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 747-757

Kimutatható volt, hogy az ALS/frontotemporális dementia (FTD) neuroinflammációjának előfordulása összefügg a betegség tüneti fázisával, és hogy az ALS és az FTD különbözik neuroinflammatorikus profiljukban. Ez hatással lehet arra, hogy ALS vagy FTD alakul ki.

  • Oeckl P, Weydt P, Steinacker P, Anderl-Straub S, Nordin F, Volk AE, Diehl-Schmid J, Andersen PM, Kornhuber J, Danek A, Fassbender K, Fliessbach K; Német Konzorcium a Frontotemporal Lobar degenerációhoz, Jahn H, Lauer M, Müller K, Knehr A, Prudlo J, Schneider A, Thal DR, Yilmazer-Hanke D, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Különböző neuroinflammatorikus profil az amiotróf laterális szklerózisban és a frontotemporális demencia a klinikai fázishoz kapcsolódik. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2019 január; 90 (1): 4-10. doi: 10.1136/jnnp-2018-318868. Epub 2018. szeptember 17

Az összes ALS-betegség 5-10% -a többnyire domináns génmutációra vezethető vissza. A SOD1 génben az első betegséget okozó génmutáció 1993-as felfedezése óta több mint 20 más gént azonosítottak. Ulmban egy évtizedek alatt felépült ALS DNS-gyűjtemény miatt nemrégiben felfedezték a KIF5A gén mutációját családi ALS esetekben. Nagy érdeklődésre tarthat számot az a tény, hogy a KIF5A gén szekvenciájának (polimorfizmusai) változásai az ALS sporadikus formájának kockázati tényezőjét is jelentik. Az utóbbi években nemcsak új gének felfedezését, hanem azok mechanizmusait, különösen a TBK1 mutáció jelenlegi patomechanizmusait is tovább kutatták.
Ezenkívül az ALS-ben előforduló génmutációk átfedését nem csak frontotemporális dementia (C9ORF72), hanem a 6-os típusú spinocerebelláris ataxia esetében is leírni lehetett.

  • Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, B kabinet, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Német ALS hálózat MND-NET. A hot-spot KIF5A mutációk családi ALS-t okoznak. Agy 2018; 141 (3): 688-697
  • Brenner D, Sieverding K, Bruno C, Lüningschrör P, Buck E, Mungwa S, Fischer L, Brockmann SJ, Ulmer J, Bliederhäuser C, Philibert CE, Satoh T, Akira S, Boillée S, Mayer B, Sendtner M, Ludolph AC, Danzer KM, Lobsiger CS, Freischmidt A, Weishaupt JH. A heterozigóta Tbk1 veszteségnek ellentétes hatása van az ALS korai és késői szakaszában egerekben. J Exp Med. 2019. február 4.; 216 (2): 267-278. doi: 10.1084/jem.20180729. Epub 2019 január 11.
  • Brenner D, Müller K, Gastl R, Gorges M, Otto M, Pinkhardt EH, Kassubek J, Weishaupt JH, Ludolph AC. A CACNA1A CAG ismétlési hosszának elemzése családi ALS-ben szenvedő betegeknél. Neurobiol öregedés. 2019 február; 74: 235.e5-235.e8. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2018.09.019. Epub 2018. szeptember 22.
  • Brenner D, Rosenbohm A, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, B szekrény, Jordan B, Knehr A., Günther K, Hübers A, Zeller D, Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH; Német ALS hálózat MND-NET. Válasz: Felnőttkori disztális gerinc izom atrófia: a KIF5A mutációkkal társított új fenotípus. Agy 2019; 142 (12): e67
  • Brenner D, Weishaupt JH. Frissítés az amiotróf laterális szklerózis genetikájáról. Curr Opin Neurol 2019; 32 (5): 735-739
  • Catanese A, Olde Heuvel F, Mulaw M, Demestre M, Higelin J, Barbi G, Freischmidt A, Weishaupt JH, Ludolph AC, Roselli F, Boeckers TM. A retinsav súlyosbítja az ATG10-függő autofágia károsodását a TBK1-mutáns hiPSC-eredetű motoneuronokban az SQSTM1/p62 akkumuláció révén. Autofágia. 2019 április 2: 1–19. doi: 10.1080/15548627.2019.1589257. [Epub a nyomtatás előtt]
  • Dekker AM, Diekstra FP, Pulit SL, Tazelaar GHP, van der Spek RA, van Rheenen W, van Eijk KR, Calvo A, Brunetti M, Damme PV, Roberecht W, Hardiman O, McLaughlin R, Chiò A, Sendtner M, Ludolph AC, Weishaupt JH, Pardina JSM, van den Berg LH, Veldink JH. Amiotróf laterális szklerózis esetén a ritka és alacsony frekvenciájú variánsok Exome tömb elemzése. Sci Rep. 2019. április 11.; 9 (1): 5931. doi: 10.1038/s41598-019-42091-3.
  • Daria T, Müller K, Oidovdorj G, Baatar K, Boldbaatar P, Sarangerel J, Rentsenbat M, Turbat S, Yadamsuren E, Weydt P, Dambasuren B, Bosookhuu O, Banzrai C, Damchaa B, Pinkhardt EH, Rosenbohm A, Högel J., Andersen P, Borck G, Batmunkh M, Ludolph AC, Weishaupt JH. Az amiotróf laterális szklerózis genotípusai Mongóliában. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2019 július 29. pii: jnnp-2019-320640. doi: 10.1136/jnnp-2019-320640. [Epub a nyomtatás előtt]
  • Tazelaar GHP, Dekker AM, van Vugt JJFA, van der Spek RA, Westeneng HJ, Kool LJBG, Kenna KP, van Rheenen W, Pulit SL, McLaughlin RL, Sproviero W, Iacoangeli A, Hübers A, Brenner D, Morrison KE, Shaw PJ, Shaw CE, Panadés képviselő, Mora Pardina JS, Glass JD, Hardiman O, Al-Chalabi A, van Damme P, Robrechts W, Landers JE, Ludolph AC, Weishaupt JH, van den Berg LH, Veldink JH, van Es MA; Projekt MinE ALS Sequencing Consortium. A NIPA1 ismételt expanzióinak asszociálása amiotróf laterális szklerózissal egy nagy nemzetközi kohorszban. Neurobiol Aging 2019; 74: 234.e9-234.e15

Az Ulm csoport hosszú ideje foglalkozik ALS-betegek tapasztalatával és életminőségével Lule professzor irányításával. Egy nemrégiben publikált tanulmány kimutatta, hogy többségükben a súlyosan érintett ALS-betegek is jó életminőséget mutattak, és nem mutatták klinikailag releváns depresszió jeleit. A motorhiány nem tükröződött automatikusan a rosszabb életminőségben. Valamennyi résztvevő beteg újból a jelenlegi életfenntartó beavatkozásokat választotta, és egyértelmű élni akarást mutatott. Ezeket a tényeket a rokonok és a körülötte élők gyakran alábecsülik.

  • Kuzma-Kozakiewicz M, Andersen PM, Ciecwierska K, Vázquez C, Helczyk O, Loose M, Uttner I, Ludolph AC, Lulé D. Megfigyelő tanulmány az életminőségről és az élet fenntartásáról az elzárt állapotban. Ideggyógyászat. 2019. augusztus 7., pii: 10.1212/WNL.000000000000008064. doi: 10.1212/WNL.0000000000008064. [Epub a nyomtatás előtt]
  • Lulé D, Kübler A, Ludolph AC. A betegközpontú orvosi ellátás etikai alapelvei az életminőség támogatására az amiotróf laterális szklerózisban. Első Neurol. 2019 március 22.; 10: 259. doi: 10.3389/fneur.2019.00259. eCollection 2019. Áttekintés.

A frontotemporális dementia (FTD) önálló betegségként, de ALS-sel együtt is előfordulhat. A C9ORf72 gén vagy a TBK1 gén mutációja FTD-hez vagy ALS-hez, vagy mindkét betegség (ALS/FTD) kialakulásához vezethet.
Neuropszichológiailag azt vizsgálták, hogy a két betegség hogyan különböztethető meg és határolható el neuropszichológiailag. Kimutatták, hogy a túlnyomórészt motoros ALS klinikai képével rendelkező betegek kognitív és viselkedési profiljának kialakulása jelentősen eltér az FTLD viselkedési variánsával rendelkező betegek pszichokognitív rendellenességeitől. Ez a szempont alátámasztja azt a gyanút, hogy a (esetleg genetikai) kiváltó tényezők már a preklinikai szakaszban meghatározóak abban a tekintetben, hogy kialakuljon-e egy túlnyomóan motoros betegség, vagy viselkedés- és megismerési betegség a további folyamat során.

  • Lulé DE, Aho-Özhan HEA, Vázquez C, Weiland U, Weishaupt JH, Otto M, Anderl-Straub S, Semler E, Uttner I, Ludolph AC. Az ALS-FTD folytonosságának története: inkább két különálló entitás. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2019 május; 90 (5): 586-589. doi: 10.1136/jnnp-2018-318800. Epub 2018 szept. 26.

Ulmban folyamatosan végeznek klinikai vizsgálatokat a terápia javítása céljából, szintén a német terápiás hálózat (ALS/MND Netz) keretein belül. Az érintettek és családtagjaik részvétele és segítsége elengedhetetlen. A IIA. Fázisú ROCk-ALS vizsgálat a Fasudil-nal, Prof. Dr. vezetésével Paul Lingor (München) 2019-ben. A toborzás jelenleg még folyamatban van.

Lingor P, Weber M, Camu W, Friede T, Hilgers R, Leha A, Neuwirth C, Günther R, Benatar M, Kuzma-Kozakiewicz M, Bidner H, Blankenstein C, Frontini R, Ludolph A, Koch JC; ROCK-ALS nyomozók. ROCK-ALS: Véletlenszerű, placebóval kontrollált, kettős-vak IIa fázisú protokoll a Rho Kinase (ROCK) inhibitor Fasudil biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának vizsgálata amiotróf laterális szklerózis esetén. Első Neurol. 2019 március 27.; 10: 293. doi: 10.3389/fneur.2019.00293. eCollection 2019.

Ezenkívül a TOLCAL tanulmány 2019 decemberében kezdődött azzal a céllal, hogy értékelje a magas zsírtartalmú és a magas szénhidráttartalmú, magas kalóriatartalmú kiegészítő ételeket. Ez a nyomonkövetési tanulmány a korábbi LIPCAL vizsgálaton alapul, amelyben kimutatható volt, hogy különösen a gyorsan progresszív ALS betegeknél, akik fogynak ("katabolikus"), egy további magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étrend képes volt megnövelni a túlélési időt. Ez összhangban van a jelenlegi vizsgálatokkal, miszerint a diagnózisnál magasabb BMI a jobb prognózissal jár. A következő TOLCAL-tanulmány négy ágból áll. Az egyik karban a további kalóriaszám megduplázódik a LIPCAL-tanulmányhoz képest, míg egy másik kar további szénhidrátokban gazdag ételeket tartalmaz. A vizsgálat időtartama 6 hónap.

  • Ludolph AC, Dorst J, Dreyhaupt J, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Meyer T, Petri S, Hermann A, Emmer A, Grosskreutz J, Grehl T, Zeller D, Boentert M, B kabinet, Prudlo J, Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Schuster J, Dupuis L; LIPCAL-ALS Tanulmányi Csoport. A magas kalóriatartalmú táplálkozás hatása a túlélésre amiotróf laterális szklerózis esetén. Ann Neurol. 2019. december 17. doi: 10.1002/ana.25661. [Epub a nyomtatás előtt]
  • Dorst, Johannes & Dupuis, Luc & Petri, Susanne & Kollewe, Katja & Abdulla, Susanne & Wolf, Joachim & Weber, Markus & Czell, David & Burkhardt, Christian & Hanisch, Frank & Vielhaber, Stefan & Meyer, Thomas & Frisch, Gabriele & Kettemann, Dagmar & Grehl, Torsten & Cabinet, Bertold & Ludolph, Albert. (2015). Perkután endoszkópos gastrostomia amyotróf laterális szklerózisban: prospektív megfigyelési vizsgálat. Neurológiai folyóirat. 262.10.1007/s00415-015-7646-2.
  • Dorst J, Schuster J, Dreyhaupt J, Witzel S, Weishaupt JH, Kassubek J, Weiland U, Petri S, Meyer T, Grehl T, Hermann A, Jordan B, Grosskreutz J, Zeller D, Boentert M, B szekrény, Prudlo J., Winkler AS, Gorbulev S, Roselli F, Dupuis L, Otto M, Ludolph AC. A magas kalóriatartalmú táplálkozás hatása a szérum neurofilamentum könnyű lánc szintjére amiotróf laterális szklerózisban. J Neurol Neurosurg Pszichiátria. 2020 szeptember; 91 (9): 1007-1009. doi: 10.1136/jnnp-2020-323372. Epub 2020 augusztus 11. PMID: 32788256.

Meg tudtuk mutatni, hogy a nem invazív szellőzés csökkentheti a csökkent légzési aktivitás miatt megnövekedett CO2-visszatartás tüneteit a légzőizmok izomgyengesége esetén. Az alvás minősége a szellőzéssel jelentősen megnőtt. Ezek a hatások hosszú távúnak bizonyultak. A nem invazív szellőzés és annak megfelelő beállítása sarokköve az ALS kezelésének. Házon belüli létesítményünkben lehetőség van a nem invazív szellőzés adaptálására.