HIV-rezisztencia antiretrovirális szerekkel szemben - Következmények alacsony jövedelmű országokban

Florence Doualla-Bell, Dan Turner, Hugues Loemba, Marco Petrella, Bluma Brenner és Mark A. Wainberg *

szerekkel

McGill Egyetem AIDS Központ, Lady Davis Orvosi Kutató Intézet, Sir Mortimer B. Davis Zsidó Általános Kórház, 3755 Côte Sainte-Catherine Road, Montreal, Quebec, H3T 1E2 Kanada

A humán immunhiányos vírus (HIV) rezisztens törzseinek megjelenése és továbbadása, amelyek a HIV-ellenes kezelés hatékonyságának jelentős csökkenését eredményezik, napjaink déli részén népegészségügyi problémaként jelenik meg. Ebben a tekintetben sürgősen szükség van az alacsony jövedelmű országokban az antiretrovirális szerekhez való hozzáférésre, amelyet regionális és nemzeti programok létrehozásával kell kísérni, hogy javítsák a betegek terápiában való betartását az ellenállások kialakulásának korlátozása érdekében. Az egészségügyi rendszerek minősége, a HIV/AIDS járványügyi sajátosságai, valamint a rendelkezésre álló gyógyszerek korlátozott választéka a déli országokat kötelezik a legjobb kezdeti terápiás kombináció meghatározására.

A HIV-gyógyszerekkel szembeni rezisztencia a nyugati országokban a kezelés sikertelenségével társult, de a tanulságok hasznosak lehetnek a rendkívül aktív antiretrovirális kezelés (HAART) optimalizálásában erőforrás-szegény körülmények között. Javítani kell az ilyen régiókban a HAART-hoz való hozzáférést, de gyorsan meg kell valósítani a megfelelő stratégiákat, például adaptált programokat a terápia betartásának megkönnyítésére, a genotípusos gyógyszerrezisztencia-monitorozás ésszerű alkalmazását meghatározott helyzetekben, és alternatív kezelési rend alkalmazását. A gyógyszerrezisztencia kezelésében a HIV genetikai sokféleségének következményeit is figyelembe kell venni.

HIV-rezisztencia kialakulása antiretrovirális gyógyszerekkel szemben

Az ARV három fő csoportja, amelyeket a HIV-1 B altípusú reverz transzkriptáz (TI) és a proteáz (PR) genomi szekvenciái alapján fejlesztettek ki, jelenleg klinikai alkalmazásban vannak [5]. Ezek a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k), a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) és a proteáz-inhibitorok (PI-k). A természetes nukleozidokkal versenyző NRTI-k megakadályozzák a DNS-lánc megnyúlását [6, 7]. Az NNRTI-k nem kompetitív antagonistákként működnek azáltal, hogy a TI katalitikus helyével szomszédos hidrofób régióhoz kötődnek [8, 9]. A PI-k hatékony antiretrovirális szerek, amelyek gátolják az RA proteolitikus aktivitását azáltal, hogy kapcsolódnak annak aktív helyéhez [10].

Az ARV-kkal szembeni rezisztencia jelentősen csökkenti az antiretrovirális terápia hatékonyságát és időtartamát [5, 11, 12]. Az ARV-kkel szembeni rezisztencia a HIV-gének specifikus mutációinak felhalmozódásából származik, amelyek kódolják a TI-t és az RA-t (áttekintést lásd [13]) 1. Ezeknek a mutációknak a megjelenése szelektív előnyt biztosít a mutáns vírusoknak a vad típusú HIV törzsekkel (mutálatlan vírustörzsek) szemben. A HAART nagymértékű alkalmazása lehetővé tette a fertőzött személyek túlélésének javítását a vírusreplikáció csökkentésével és a rezisztens törzsek megjelenésének lassításával, ellentétben a mono- vagy biterapiákkal, amelyeknek a mutációk gyors megjelenésére gyakorolt ​​hatása a rezisztencia veszélyezteti a későbbi hatékonyságot. HAART [12, 14, 15]. Bár a HAART-ok a vírusterhelés jelentős csökkenéséhez vezetnek a kezelt betegeknél, a rezisztencia mutációk megjelenése nem kizárt [16].

Jelenleg két módszert alkalmaznak a HIV különböző gyógyszerekkel szembeni rezisztenciájának értékelésére. Ezek fenotípusos és genotípusos tesztek [17]. A fenotípusos teszt azon az aktív termékkoncentráció meghatározásán alapul, amely szükséges a vírusreplikáció 50 vagy 90% -os gátlásához. A fenotípusos rezisztenciát a vizsgált vírusizolátumok gátló koncentrációjának (IC) értékének összehasonlításával a vad törzs izolátumokéval hasonlítjuk össze. Így az IC magas értéke a vírus érzékenységének elvesztését tükrözi egy adott antiretrovirális szerrel szemben [18].

A genotípusos vizsgálat az RA és TI gén szekvenciaelemzésén alapul. A genotípusos rezisztencia olyan mutációk jelenlétét tükrözi, amelyek fenotípusos vagy klinikai rezisztenciát okoznak [19]. Általában összefüggés van a különböző gyógyszerekkel szembeni rezisztenciával és a megnövekedett IC50-vel társuló mutációk száma között. Az ARV-rezisztencia nagyobb vagy kisebb mutációk jelenlététől függ. A fő mutáció az, amelynek egyedüli jelenléte magas szintű rezisztenciát vált ki egy adott ARV-vel szemben. Kisebb mutációk esetén több másodlagos szubsztitúció felhalmozódása szükséges a nagy rezisztencia fenotípus megfigyeléséhez.

Antiretrovirális terápia

Az UNAIDS/WHO legfrissebb jelentése az AIDS-járvány világszerte megmutatja, hogy az alacsony jövedelmű országokban az antiretrovirális kezeléshez való hozzáférés továbbra sem elégséges [20]. Nagyon magas költségeik miatt az ARV-k használatát régóta fenntartják a gazdag országok számára. Az alacsony jövedelmű országokban a HIV/AIDS járvány pusztítása áll az ENSZ nemrégiben a gyógyszerköltségek csökkentésére irányuló kezdeményezései mögött. Az ilyen kezdeményezések maximális előnyeinek kihasználása érdekében a déli országoknak terápiás intézkedéseket kell hozniuk, figyelembe véve az ezekben az országokban tomboló HIV/AIDS járvány sajátosságait.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) legutóbbi ajánlásai az alacsony jövedelmű országoknak az antiretrovirális kezelési program elindítására [21] többek között tanácsokat nyújtanak a betegeknek és az egészségügyi szakembereknek, pénzügyi megfontolásokat, információkat az ARV-k használatáról, szűrővizsgálatok létrehozását. laboratóriumok, az rezisztencia monitorozása, az ARV-k ellátása és eloszlása, valamint a terápiás séma ésszerű megválasztása. Ebben a jelentésben a WHO az antiretrovirális terápia optimalizálását javasolja a déli országokban, legalább három erős ARV kombinációjával.