Hormonpótló terápia és endometrium

A csak ösztrogént tartalmazó terápia során a hiperplázia kockázata intakt méhben szenvedő nőknél minimalizálható ciklikus vagy folyamatos progesztinnel történő szubsztitúcióval 1. Erre a következtetésre jutott egy 2012-es átfogó Cochrane-elemzés 2 .

Az ösztrogének alkalmazása endometrium hiperpláziát indukálhat

A perkután vagy orális szubsztitúcióban általában alkalmazott ösztrogén dózisok a méhnyálkahártya növekedését indukálják a posztmenopauzás nőknél a 3., 5., 14. monoterápia alatt. A PEPI vizsgálatban a napi 0,625 mg konjugált kancaösztrogénekkel végzett kezelés után az endometrium hyperplasia előfordulása körülbelül 20% volt egy év után, és 62% három év után 4. A szokásos 50 μg/nap dózis (tapasz) esetén 3 hónapos használat után egyes esetekben hyperplasia fordult elő 6. Egy ösztradiol gélhez napi 1,25 és 2,5 g gélt (0,75 és 1,5 mg ösztradiolnak felel meg) alkalmaztak a prospektív, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban 12 héten keresztül 7. A vizsgálat végén 2 egyszerű/fokális hiperplázia esete fordult elő, nem a placebo vagy az 1,25 g gélkezelő csoportban, hanem a 2,5 g gél dózisú csoportban. Bár az ösztrogének által okozott endometrium stimuláció dózisfüggőségét jól dokumentálták, a méhben szenvedő nőknél progesztogén hozzáadásának szükségességére mindig felhívják a figyelmet, még akkor is, ha nagyon alacsony dózisú (szisztémás) ösztrogénkészítményeket használnak 6, 8, 9, 10, 11 .

Kombinált terápia az endometrium védelme érdekében

A csak ösztrogént tartalmazó terápia során a hyperplasia kockázata intakt méhben szenvedő nőknél minimalizálható ciklikus vagy folyamatos progesztinnel történő 1-es szubsztitúcióval. Erre a következtetésre jutott egy 2012-es átfogó Cochrane-elemzés 2. Alig egy év kombinált ösztrogén-progesztin terápia után jelentősen csökkent az endometrium hyperplasia kockázata az ösztrogén egyetlen dózisához képest.

Megfigyelési tanulmányokból származó jelzések azonban azt sugallják, hogy az endometrium biztonságossága általában korlátozható szekvenciális progesztogén addíciókkal több mint 5 éves kezelési időszak alatt .

A WHI-vizsgálat során 5,6 éven át a vizsgálati csoportban konjugált kancaösztrogének (CEE) és medroxiprogeszteron-acetát (MPA) folyamatos alkalmazásával meghatározták az endometrium rák hasonló kockázatát, mint a placebót (0,06 vs. 0,07%).; HR 0,83; 95% CI 0,49-1,40) 13. Fontos információkat az endometrium rák kockázatáról a hormonpótló kezelés során már a PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention) 4, 14 tanulmányból nyertünk. Ebben a három éves, prospektív, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban az MPA és a mikronizált progeszteron hatékonyságát hasonlították össze a placebóval. 875 nem hiszterektomizált posztmenopauzás nőt véletlenszerűen a következő kezelések egyikébe osztottak be egy 28 napos ciklus során:

Placebo;
konjugált lóösztrogének (CEE), 0,625 mg/nap;
0,625 mg/nap CEE + 2,5 mg/nap MPA folyamatos;
0,625 mg/nap CEE + 10 mg/nap ciklikus MPA (12 nap);
0,625 mg/nap CEE + 200 mg/nap mikronizált progeszteron ciklikusan (12 nap).

A csak ösztrogén-terápiára kijelölt nőknél nagy valószínűséggel egyszerű, komplex vagy atipikus hiperplázia alakult ki, három év alatt 62% -os előfordulási gyakorisággal. Ezzel szemben a placebo csoportban a nőknél a hiperplázia aránya három év után nagyon alacsony volt, 1,6%. A vizsgálatban résztvevők, akik az ösztrogén + progesztin három terápia közül az egyiket kapták, hiperplázia arányokat találtak, amelyek összehasonlíthatók voltak a placebo csoportban lévő nők arányával. Nem voltak szignifikáns különbségek az MPA ciklikus és folyamatos alkalmazása között. A mikronizált progeszteron ugyanolyan hatékony volt, mint a két MPA-terápia az endometrium megvédésében az ösztrogénterápiával összefüggő hiperplasztikus változásoktól.

Orális mikronizált progeszteron az endometrium védelmére

Keresztül szekvenciális szóbeli Ha 200 mg progeszteront használnak naponta, az endometrium hiperpláziája megelőzhető ösztrogén terápiával. Ezt kiterjedt klinikai vizsgálatok bizonyították, 14, 15, 16. Az amerikai amerikai PEPI-vizsgálat, amelyben összesen 875 nőt kezeltek különböző HRT-s kezelésekkel 3 éven át, napi 200 mg mikronizált progeszteron szájon át történő beadását tartalmazta havi 12 napon keresztül, standard adag 0,625 mg konjugált kanca-ösztrogén kiegészítéseként ( CEE) naponta. A progesztogén addíció ilyen formájával és a medroxi-progeszteron-acetát (MPA) szekvenciális vagy folyamatos adagolásával az endometrium hiperplázia előfordulása hasonlónak bizonyult a placebóhoz (a nők 1–4% -a), míg az ösztrogén 3 éves önmagában történő alkalmazása a nők 62% -ában nőtt olyan hiperpláziák.

A randomizált, kettős-vak KEEPS-vizsgálat kezdetben 452 méhes nőnél (szemben 275 placebo-használóval) azt is dokumentálja, hogy napi 200 mg progeszteron szájon át 12 napig 28 napos ciklusban orális konjugált ösztrogénekkel kombinálva (0,45 mg/nap d) vagy transzdermális ösztradiol (50 µg/d) biztosítja a menopauza tüneteinek hatékony és biztonságos kezelését 4 éven át, amely elfogadható vérzési szokásokat és endometrium biztonságot tartalmaz 17. Az endometrium rákos megbetegedések 3 esetének (placebo: 0) és 3 endometrium hyperplasia (placebo: 1) többségében megnőtt az endometrium vastagsága, bár a hüvelyi ultrahang rutinvizsgálatokat nem tervezték.

Van egy francia vizsgálat is 18 hónapon keresztül, amelyben az ösztradiol gél standard dózisban 1,5 mg ösztradiol/nap, egy 28 napos ciklus 24 napján, 18 hónapon keresztül, plusz klormadinon-acetát (10 mg naponta egyszer) vagy mikronizált progeszteron (200 mg naponta egyszer) orálisan adták a 11. naptól a 24. napig, és nem találtak endometrium hiperpláziát vagy súlyosabb eredményt. 18 hónap után az amenorrhoea arány alacsonyabb volt a progeszteron alkalmazásakor, mint a CMA esetében (37 versus 12%) 15 .

Ezzel egyetértésben, a mikronizált progeszteron endometriumra gyakorolt hatásáról szóló szisztematikus áttekintés 18 megállapította, hogy az orális mikronizált progeszteron napi 200 mg-os dózisban, egymást követő 12-14 nap/hónap adagolással biztosítja az endometrium védelmét összesen 5 év kezelés alatt.

Ha vérzésmentességre törekszenek, az egyik folyamatos orális alkalmazás a progeszteron gyakori. Különböző régebbi, szinte folyamatos bevitelű vizsgálatok azt mutatták, hogy a 100 mg progeszteron folyamatos orális beadása valószínűleg elegendő ehhez a 19, 20, 21, 22. A Nemzetközi Menopauza Társaság (IMS) megfelelő méhnyálkahártya-védelmet is vállal 100 mg/nap mikronizált progeszteronnal alacsony dózisú ösztrogénnel (23. Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy nagyobb ösztrogéndózis esetén vagy magasabb BMI esetén magasabb progeszteron mellett) Szükség lehet az endometrium védelmére szolgáló adagolásra.

Ezt a használati ajánlást nemrégiben megerősítette egy komplex, placebo-kontrollos III. Fázisú tanulmány - a REPLENISH Trial - az USA-ban, 24, 25. Összesen 1835 posztmenopauzás nőnél 12 hónapig tesztelték az ösztradiol (0,5–1 mg) és a progeszteron (100–50 mg) folyamatos orális kombinációjának endometrium-biztonságosságát. 415 nőnek 1 mg ösztradiol és 100 mg progeszteron kombinációját adták, míg 151 nőt a placebo csoportba soroltak. Egy év folyamatos használat után egyik csoportban sem endometrium hiperpláziát, sem endometrium rákot nem találtak.

Egy 2014-es tanulmány, amelyben értékelték az E3N vizsgálat adatait a különféle progesztogének endometrium rák kialakulására gyakorolt hatásainak vizsgálatára, arra a következtetésre jutottak, hogy a mikronizált progeszteron és a didrogeszteron hosszú távú alkalmazása nem nyújt megfelelő védelmet az endometrium rák ellen 26. A tanulmánynak azonban vannak korlátai. Többek között sem az adagolás, sem az alkalmazás típusa (ciklikus, folyamatos) nem ismert annak a csoportnak, amelyben az endometrium rák vagy annak prekurzorai előfordultak. A Nemzetközi Menopauza Társaság (IMS) az adagolás hiányát vagy a megfelelőség hiányát feltételezi a megnövekedett kockázat okaként ebben a megfigyelési tanulmányban 23. Az IMS szerint megfelelő méhnyálkahártya-védelem megfelelő dózisa elegendőnek tűnik vagy 200 mg-os szekvenciális (10-14 napos), vagy - amint azt már fentebb leírtuk - 100 mg-os mikronizált progeszteronnal folyamatosan, alacsony ösztrogén dózis mellett (23 .

Jelenlegi ajánlások a progesztogén beadására, mint endometrium védelmére

A szakértők és a nemzetközi szakosodott társaságok jelenlegi ajánlásai szerint a progesztin beadása ajánlott az endometrium védelme érdekében, amikor ép méhű nők ösztrogénterápiát kapnak 18, 23, 27 .

A különféle szakosodott társaságok által alkalmazott német ajánlások szerint a szisztémás ösztrogénterápiát kellően hosszú progesztinek adagjával (havonta 12-14 nap, vagy folyamatosan kombinált adagolás) kell kombinálni méhben szenvedő nőknél 28 .