Hosszú hatású progesztin fogamzásgátlók - pharma -kritik - Infomed Online
Hosszú hatású progesztin fogamzásgátlók
A manapság leggyakrabban alkalmazott kombinált hormonális fogamzásgátlók mellett tiszta progesztin fogamzásgátlókat is kifejlesztettek. Ezek különösen alkalmasak hosszú hatású fogamzásgátlóként történő alkalmazásra. Egyrészt intramuszkulárisan injektálhatók depó készítmények formájában. Másrészt léteznek olyan depó rendszerek is, amelyek szubkután beültetésre vagy intrauterin beillesztésre kerülnek, és évekig hatékonyak. A hosszú hatású progesztin fogamzásgátlók különösen biztonságos fogamzásgátlóknak számítanak.
Depot medroxiprogeszteron
A medroxiprogeszteron-acetát (MPA) egy szintetikus progesztin, amelyet fogamzásgátlókban, hormonpótló kezelésben és korábban metasztatikus emlőrák kezelésében használtak. Az MPA-val ellátott depó készítményt (Depo-Provera®) 1967 óta több mint 90 országban vezették be fogamzásgátlóként, és az afrikai és ázsiai országok kormányzati fogamzásgátló programjainak egyik legfontosabb fogamzásgátlóként használják.
A medroxiprogeszteron a gesztagén mellett androgén és antiösztrogén hatással is rendelkezik. Gátolja a gonadotropinok felszabadulását. Az ovuláció gátlása, valamint az endometrium és a nyaki nyák változásai felelősek a fogamzásgátló hatásért. Intramuszkulárisan történő beadáskor a Depot-MPA lassan felszívódik a szövetből. A csúcs plazmaszint körülbelül 3 hét múlva érhető el. Mennyiségük egyénenként viszonylag erősen változik. A következő hetek során a szint lassan csökken (látszólagos felezési ideje körülbelül 50 nap); A hatóanyag egyetlen injekció beadása után akár 9 hónapig is kimutatható a vérben. (1) A termékenység késéssel folytatódik. Az MPA főleg a májban metabolizálódik. Ebben szerepet játszik a citokróm CYP3A.
A legnagyobb tanulmányok, amelyek a depó MPA hatékonyságát vizsgálták fogamzásgátló dátumként az 1980-as évekből, és amelyeket a WHO kutatási osztálya koordinált világszerte. Ezekben a WHO-tanulmányokban, amelyek mindegyike két évig tartott, és amelyekben összesen több mint 2500 nő vett részt, a depó MPA-t összehasonlították egy másik depó gesztagénnel, amely Svájcban nem áll rendelkezésre. A nem kívánt terhesség kockázata nagyon kicsi volt: 1587 nőből, akiket depó MPA-val kezeltek, kettő egy év alatt teherbe esett (Pearl-index: 0,1/100 nő/év). Egy további tanulmányt is tartalmazó Cochrane-felülvizsgálat szerint a Depot-MPA Pearl indexe 0,2. (2) A gyártó 0,3 Pearl-indexet ad meg.
A Depot-MPA-t számos vizsgálatban egyéb indikációk tekintetében is vizsgálták. Például az endometriosis, a funkcionális metrorrhagia/hypermenorrhoea és a posztmenopauzális hőhullámok okozta fájdalom kedvezően befolyásolható a depó MPA-val.
Szinte rendszeresen menstruációs ciklus rendellenességek fordulnak elő a depó MPA-val történő kezelés során, ami jellemző a csak progesztint tartalmazó kezelésekre. Különböző alakú és intenzitású szabálytalan vérzés léphet fel. 12 hónap elteltével a kezeltek több mint fele amenorrhoeás. A hosszan tartó vérzés az MPA leállításának egyik leggyakoribb oka. Ha nincs ellenjavallat, egy ösztrogénkészítmény vagy egy kombinált fogamzásgátló lerövidítheti a folyamatos vérzést. Ezenkívül a súlygyarapodás, fejfájás, hangulatváltozások és hasi fájdalom a leggyakoribb káros hatás. (3)
Számos tanulmány szerint a depó MPA kezelés a csontsűrűség csökkenéséhez vezethet. Feltételezzük, hogy a csökkent ösztrogén hatás felelős ezért. Egy nem publikált, placebo-kontrollos vizsgálatban a felnőtt nőknél a csontsűrűség 5-6% -kal csökkent a gerinc, a csípő és a combnyak 5 éves kezelés után. Két évvel a kezelés abbahagyása után a placebo csoporttal szembeni különbség ismét kisebb volt, de még mindig statisztikailag szignifikáns. (1) Eset-kontroll vizsgálatokban a depot MPA-val kezelt serdülőknél is alacsonyabb volt a csontsűrűség, mint a kontroll csoportban. Ez arra késztette az Amerikai Gyógyszerügynökséget, hogy 2004-ben figyelmeztetést adjon ki és korlátozza az MPA depó jóváhagyását, amely ma Svájcra is vonatkozik (lásd alább). (4) A depó MPA-val történő kezelés csökkenti az összes, az LDL és a HDL-szintet. A koleszterinszint könnyű. Ennek a változásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Úgy tűnik, hogy a trombózis és az emlőrák kockázata kevésbé nő, mint a kombinált hormonális fogamzásgátlók esetében. (1,3)
Bizonyíték van arra, hogy az exogén progesztinek a terhesség alatt rendellenességeket okozhatnak. Használat előtt ki kell zárni a terhességet. A depot MPA-val történő fogamzásgátlás szoptatás alatt elfogadhatónak tekinthető, bár az MPA kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott gyermekekre nincs ismert negatív hatás. (3)
Kölcsönhatásokra kell számítani a CYP3A-induktorok, például a fenitoin és más epilepszia-ellenes gyógyszerek egyidejű alkalmazásával, ezért az injekciós intervallumot egyidejű alkalmazás esetén 8-10 hétre kell rövidíteni. Az orbáncfű készítmények szintén csökkenthetik a hatékonyságot.
Adagolás, adminisztráció, költségek
A Depot-Medroxyprogesteron (Depo-Provera®) eldobható fecskendő vagy 150 mg-os szúrt ampulla formájában kapható. A fogamzásgátlás és a menopauzális vazomotoros rendellenességek kezelésére jóváhagyott nőknél, akiknél az ösztrogének ellenjavallt. 2 évnél hosszabb kezelési idő csak akkor ajánlott, ha más fogamzásgátló alkalmazása nem lehetséges. A Depot-MPA-t 12–13 hetente adják be 150 mg i.m. dózisban. beadni. Az éves gyógyszerköltség körülbelül 140 CHF, hozzáadva a négy injekció költségeit, ami további 100 CHF éves további költségeket eredményez. Ez azt jelenti, hogy a kezelés átlagosan drágább, mint egy szubkután implantátum, egy spirál vagy egy olcsó tabletta esetén.
Szubkután etonogesztrel implantátum
Az első szubkután implantálható progesztogén depó készítményt levonorgesztrellel (Norplant®) 1983-ban vezették be. Idővel tovább fejlesztették, de Svájcban már nem forgalmazzák. Svájcban azonban engedélyezték az etonogesztrelt (Implanon ®) tartalmazó szubkután implantátumot. A szubkután implantátum előnye a megbízható fogamzásgátlás az implantáció után néhány évig.
Az Implanon® egy 4 cm hosszú és 2 mm átmérőjű műanyag rúdból áll, amelyet a középső felkar bőr alatti szövetébe ültetnek be. A magrész 68 mg etonogesztrelt tartalmaz, amely más gestagénekhez hasonlóan gátolja a gonadotropinok felszabadulását és ezáltal az ovulációt. Az endometrium és a nyaki nyák változásai részben felelősek a fogamzásgátló hatásért is. Az etonogesztrel úgy működik, mint a dezogesztrel, amelynek metabolitja kevésbé androgén, mint a levonorgesztrel.
Körülbelül 60-70 mcg etonogesztrel szabadul fel naponta a raktárból, amelyek gyakorlatilag 100% -ban biológiailag elérhetőek. Három év után a szállítás mennyisége a felére csökken. Az etonogesztrel a májban metabolizálódik, a citokróm CYP3A fontos szerepet játszik. Az implantátum eltávolítása után a plazmaszint egy hét alatt mérhetetlenül alacsony értékre csökken. (5,6)
Az Implanon® és a Norplant® 8 összehasonlító vizsgálatában átlagosan 3 éven keresztül összesen több mint 1400 nőt figyeltek meg. Az elhízott nőket nem vették be a vizsgálatokba, mert az etonogesztrel implantátum kevésbé megbízható bennük. A körülbelül 27 000 hónap alatt, amely alatt az implantátumokat a helyükön hagyták, úgy tűnt, hogy ezekben a vizsgálatokban nincs terhesség. A gyártó cég azonban később elismerte, hogy egyes tanulmányokban nem minden adatot közöltek helyesen. (7)
A beültetés után fellépő helyi bőrirritációról (5%) és a helyben lévő implantátum fájdalmáról (4%) időnként beszámolnak. A hosszan tartó gyulladás, zúzódások és fertőzések ritkák. Az eltávolítás nehéz lehet, ha a rúd nem érezhető, mert túl mélyen ültették be, vagy másodlagosan elmozdult. Ultrahangvizsgálat ajánlott olyan tapintható implantátum megkeresésére, amely nem tapintható meg; sikertelensége esetén ajánlott a mágneses rezonancia tomográfia.
További viszonylag gyakori mellékhatások a fejfájás és a mellkasi fájdalom. A pattanások a beültetés után súlyosbodhatnak, de javulhatnak is. A koleszterinszint kissé csökkenhet, de a HbA1c növekedhet. Időnként megnövekedett bilirubin- és gamma-GT-értékeket találnak, valószínűleg a hepatocelluláris funkció enyhe zavarának kifejezéseként. A csak progesztint tartalmazó fogamzásgátlók kisebb mértékben befolyásolják a véralvadást, mint a kombinált fogamzásgátlók, és kevésbé emelik a vérnyomást is. A depro medroxiprogeszteronnal ellentétben a progesztin implantátumoknál nem találtak csontsűrűség-csökkenést. (8)
Bizonyíték van arra, hogy az exogén progesztinek a terhesség alatt rendellenességeket okozhatnak. A beültetés előtt ki kell zárni a terhességet. Az Etonogestrel átjut az anyatejbe, de fogamzásgátlóként történő alkalmazása szoptatás alatt elfogadható.
Az Etonogestrel a CYP3A citokróm szubsztrátja. A CYP3A inhibitorai, mint például a klaritromicin (Klacid®, stb.), A ketokonazol (Nizoral®) és az antiretrovirális gyógyszerek, például a ritonavir (Norvir®) megnövekedett etonogesztrelszinthez és fokozott mellékhatásokhoz vezethetnek. A CYP3A induktorai, például fenitoin, karbamazepin, rifampicin (Rimactan®) vagy orbáncfű az etonogesztrel lebomlásának felgyorsításával ronthatják az implantátum fogamzásgátló hatását. Az Implanon® ezért nem alkalmazható enzim-indukáló gyógyszerek szedésekor.
Adagolás, adminisztráció, költségek
Az Etonogestrel implantátumot (Implanon®) hormonális fogamzásgátlóként engedélyezték. Helyi érzéstelenítésben, applikátor segítségével ültetik be a nem domináns felkar bőr alatti szövetébe a sulcus bicipitis mentén. Ha nem vettek be hormonális fogamzásgátlót, akkor a beültetést a periódus 1. és 5. napján kell elvégezni. Az implantátumot helyi érzéstelenítésben végzett metszés után bilincs segítségével távolítják el. Az implantátumot legkésőbb 3 év után el kell távolítani, mivel a megbízható fogamzásgátlás csak 3 éve bizonyított. Elhízás esetén 2 év után mérlegelni kell a változást.
Az implantátum költsége 332,55 CHF, plusz a helyi érzéstelenítésben történő beültetés és eltávolítás költségei. A szokásos árak Svájcban 400 CHF az implantátum és az implantáció és 150 CHF az eltávolításért. Ha az implantátumot a tervek szerint három évig hagyják, akkor ez körülbelül 180 CHF éves költséget jelent. Ez olcsóbb, mint a depro medroxiprogeszteronnal végzett kezelés, de drágább, mint egy spirál vagy egy mikro- vagy mini tabletta.
Méhen belüli levonorgesztrel rendszer
A réz spirálok továbbfejlesztéseként az 1970-es években kifejlesztették az intrauterin rendszereket (IUS), amelyek hormonokat engednek ki a méh üregébe, ahol lokálisan hatnak. A legelterjedtebb napjainkban a levonorgesztrelt leadó T alakú IUS, amelyet kombinált fogamzásgátlókban és szubkután implantátumokban is alkalmaznak. Svájcban az IUS-t Mirena® néven forgalmazzák.
A méh üregébe helyezve az IUS kezdetben naponta körülbelül 20 mcg levonorgesztrelt szabadít fel a függőleges láb hengeres tartályából. A progesztint az endometrium abszorbeálja, ahol eléri a magas koncentrációt, és onnan is szisztémásan elérhető. A mért plazmaszintek nagy szórást mutatnak az egyének között. Átlagosan körülbelül a fele annak, amit orális vagy szubkután alkalmazással értek el. A fogamzásgátló hatásért elsősorban a nyaki nyák viszkozitásának változása a felelős. Az endometrium proliferációja is csökken, és néhány héten belül kialakul az endometrium atrófiája, amely szintén valószínűleg megakadályozza a terhességet. Az endometriumra gyakorolt hatás csökkenti a menstruációs vérzés időtartamát és intenzitását is; Az amenorrhoea gyakran néhány hónap után jelentkezik, de anélkül, hogy a petefészek érését és az ovulációt rendszeresen elnyomnák. A felszabaduló levonorgesztrel mennyisége idővel csökken. (10) A levonorgesztrel a májban metabolizálódik, a CYP3A részvételével. A metabolitok nagyrészt hormonálisan inaktívak.
A többi hosszú távú fogamzásgátlóhoz hasonlóan a levonogestrel IUS-t is nagyon megbízhatóan fogamzásgátlónak tekintik. A tanulmányok 5 év alatt magas hatékonyságot dokumentáltak. A Cochrane-összefoglaló 4 randomizált összehasonlító vizsgálatot foglal magában intrauterin réz IUD-ekkel és 1 összehasonlító vizsgálatot szubkután levonorgestrel implantátummal, összesen több mint 8000 nővel. A 250 mm2-nél nagyobb rézfelületű rézspirálokkal és a szubkután implantátummal összehasonlítva a terhesség kockázatában nem volt különbség. A 250 mm2-nél kisebb felületű réztekercs esetén a terhesség kockázata azonban valamivel magasabb volt. (11)
A progesztint felszabadító IUS hatékonyságát a funkcionális menorrhagia/hypermenorrhoea kezelésében nem hasonlították össze randomizált, placebóval végzett vizsgálatokban vagy nem. Ha a menorrhagiás nőket direkt méheltávolítás helyett levonorgestrel IUS-szal kezelték, akkor a tervezett méheltávolítások jó felétől el lehet tekinteni. Összehasonlítható életminőség mellett az öt év alatt felmerülő költségek lényegesen alacsonyabbak voltak, mint abban a csoportban, amelyben a méheltávolítást közvetlenül kezdték meg. jelentett. (13)
Kisebb vizsgálatokban a levonorgestrel IUS-t is vizsgálták az endometriózis tüneteinek kezelésére. Az IUS képes lehet enyhíteni a menstruációval kapcsolatos tüneteket és megakadályozni a visszaeséseket a műtéti kezelés után. Nincsenek azonban olyan tanulmányok, amelyek megbízhatóan bizonyítanák az ilyen előnyöket. (14)
A vérzés gyakoriságának és súlyosságának változása a levonorgesztrel IUS leggyakoribb káros hatása. A foltok gyakran előfordulnak, különösen a beültetést követő első hónapokban, majd általában amenorrheavá válnak. Más progesztogén fogamzásgátlókhoz képest az amenorrhoeas még gyakoribb az IUS-nál. Bár általában könnyebb vagy nem vérzés kívánatos, a tanulmányok szerint a menstruáció hiánya volt a leggyakoribb oka az IUS idő előtti eltávolításának. A beültetés előtt elengedhetetlen, hogy jó információk álljanak rendelkezésre a várható vérzési változásokról. Gyakoribb és elhúzódó vérzés is előfordulhat. (11)
A többi hormonális mellékhatás szintén hasonló a többi progesztinkezeléshez: fejfájás, pattanások, súlygyarapodás és hangulatváltozások, és nagyobb petefészek-ciszták is előfordulhatnak. Úgy tűnik, hogy nincs semmilyen negatív hatás a csontsűrűségre.
A helyi problémák hasonlóak a nem hormonális spirálhoz. A betét fájdalmas lehet, ezért lehet szükség méhnyak blokkolásra, különösen a nulliparous nőknél. A legfélelmetesebb a méh perforációja, amely előfordulhat az elhelyezés során. Az irodalomban 1000 betétenként 0–1,3 gyakoriságot adnak meg. Kockázati tényezőként a születés vagy megszakítás utáni beillesztést és az utólag visszaverődő méhet adják meg. Az IUS egy későbbi időpontban is megváltoztathatja helyzetét: Ha az IUS-hoz lokalizációhoz rögzített varratok nem érezhetők, vagy nem láthatók az ellenőrzés során, akkor a hüvelyi ultrahang segítségével ellenőrizni kell az intrauterin helyzetet. (10)
Az intrauterin idegen test jelenléte elősegítheti a helyi fertőzést. A nemi betegségek nagyobb kockázatú nőknél az IUS javallatának óvatosnak kell lennie. A fertőzést az elhelyezés előtt ki kell zárni vagy kezelni kell. A terhességeket egyedi esetekben írták le az IUS mellett. A levonorgesztrel kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe szoptató anyáknál. Úgy tűnik azonban, hogy a szoptatott gyermekre gyakorolt negatív hatások nem jelentkeznek. (10)
Nem vizsgálták, de elképzelhető, hogy a CYP3A inhibitorok a levonorgesztrel magasabb szintjéhez vezetnek a plazmában és több hormonális mellékhatáshoz vezetnek. Mivel az endometrium lokális elérhetősége nagymértékben független a CYP3A induktoroktól, ezek nem veszélyeztethetik a fogamzásgátlást.
Adagolás, adminisztráció, költségek
A Mirena® egy T alakú műanyag szerkezet, amelynek teljes hossza 32 mm, és összecsukva 4,8 mm átmérőjű, ha behelyezik. A függőleges végtag hengeres tartálya összesen 52 mg levonorgesztrelt tartalmaz. Az ajánlott fogamzásgátló és a menorrhagia kezelésére szolgáló tárolási idő 5 év; Azoknál a nőknél, akik a beillesztés időpontjában 45 évesek vagy annál idősebbek, hosszabb kezelési időszakot lehet fontolóra venni. (15) Az ösztrogén-helyettesítéssel járó endometrium hyperplasia megelőzésére a kezelés maximális időtartama 2 év. A helyes intrauterin helyzetet ultrahangvizsgálattal kell megerősíteni az elhelyezés után. Általános szabály, hogy az IUS eltávolítható a méhnyakból kiemelkedő varratok meghúzásával. Szükség esetén egy új IUS beilleszthető
Az IUS ára 228,85 CHF. A Tarmed tarifa szerint a betét és az ultrahangvezérlés szintén körülbelül 130 CHF és a 25-ig terjedő távolságba kerül. Ötéves időtartammal az éves költségek körülbelül 80 CHF. Ez lényegesen olcsóbb, mint más hormonális fogamzásgátlók.