Immun által közvetített mellékhatások ellenőrzési pont blokád alatt

Az immunellenőrzés gátlóit hatékonyságuk miatt egyre több neoplazmában alkalmazzák - de ez a közeljövőben megnöveli az immunmediált mellékhatások (IRAE-k az "immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események") által érintett betegek számát is. A helyzet áttekintése és néhány gondolat az IRAE kezeléséről.

Az immunellenőrzés gátlóit hatékonyságuk miatt egyre több neoplazmában alkalmazzák - de ez a közeljövőben növeli az immunmediált mellékhatások (IRAE-k "immunproblémákkal járó mellékhatások") által érintett betegek számát is. A helyzet áttekintése és néhány gondolat az IRAE kezeléséről.

immun

Az immunellenőrzés gátlói (ICI) forradalmasították a különféle rosszindulatú daganatok kezelését. Ennek a terápiának azonban egyfajta mellékhatása korlátozhatja annak alkalmazását: IRAE-k. Néhány, a klinikai vizsgálatokban jól leírt jelenség (pl. Dermatitis, vastagbélgyulladás) mellett egyre több a gyulladásos és autoimmun megnyilvánulás. 1

A releváns adatok eddigi legnagyobb hányada a melanómás betegektől és az FDA által jóváhagyott első három ICI-től származik: az első az ipilimumab volt (citotoxikus T limfocita antigén 4 elleni antitest 4 = CTLA-4) 2011-ben, majd 2014-ben a pembrolizumab és a nivolumab ( Programozott sejthalálfehérje elleni antitestek = PD-1). 1

Az IRAE gyakori - mi áll mögöttük?

A hagyományos kemoterápiához képest jobb tolerancia ellenére ezek az ellenőrzőpont-receptorok blokkolása túlaktiválhatja az immunrendszert, vagy kihozhatja egyensúlyából. A diszimmun toxicitás potenciálisan bármilyen szövetet befolyásolhat - klinikailag különösen releváns a GIT, a bőr, az endokrin mirigyek, a vesék, a perifériás és a központi idegrendszer, a máj, a nyirokcsomók, a szem, a hasnyálmirigy és a tüdő érintettsége. 2 A szív- és érrendszeri, mozgásszervi és hematológiai szövődmények ritkábban fordulnak elő. 3

Az IRAE gyakori. Anti-CTLA-4 antitestekkel 2 kezelt betegek akár 90% -ánál és PD-1 vagy PD-L1 antitestjei alatt szenvedő betegek 70% -ánál fordulnak elő, bár a különböző források között nagy különbségek vannak. Egy újabb metaanalízis megadja az IRAE-k gyakoriságát a CTLA-4 54% -kal és a PD-1 blokád 27% -kal (a teljes remisszió aránya 3% és 2%, az általános válaszarány pedig 11% és 25%). ). 6 A legtöbb vizsgálatban azonban következetes tendencia mutatkozik arra, hogy a csak immunsejteket megcélzó ICI-k több IRAE-es esethez kapcsolódnak, mint azok, amelyek tumorsejteket céloznak (PD-L1).

Jelenleg még mindig kevéssé érthető, hogy az IRAE pontosan hogyan keletkezik, és miért olyan óriási az egyénen belüli változékonyság. A lehetséges mechanizmusok a következők:

  • megnövekedett T-sejtaktivitás a daganatokban és az egészséges szövetekben található antigének ellen
  • A gyulladásos citokinek növekedése
  • a meglévő autoantitestek szintjének növekedése
  • fokozott komplement-mediált gyulladás egy antitest CTLA-4 elleni közvetlen megkötése révén, amely során a CTLA-4 normál szövetben (például agyalapi mirigyben) expresszálódik 3
  • A PD-1 és a CTLA-4 szerepet játszik az ön toleranciában és a különböző autoimmun betegségekben
  • A normál szövetekből származó tumor neoantigének és antigének keresztreaktívak lehetnek 2

Első nehézség: az immun által közvetített (korai) mellékhatások felismerése

Az endoszkóposan megerősített vastagbélgyulladás esete egyértelműnek tűnhet, de az IRAE-ben szenvedő betegeknél gyakran nem specifikus tünetek jelentkeznek - például hypophysitis, amely a CTLA-4 blokádban szenvedő betegek akár 10% -ában is előfordulhat. 2 Kísérheti az egyes hipofízishormonok vagy az összes (ACTH, TSH, FSH, LH, GH, prolaktin) megjelenése és kifejezhető olyan nem specifikus tünetekben, mint fáradtság, fejfájás, izomgyengeség, sápadtság, fogyás és hányinger. Különösen a fáradtság tulajdonítható a mögöttes daganatos betegségnek. Az ilyen tünetek előfordulásának tehát okot kell adnia arra, hogy kizárják a tumor progresszióját a differenciáldiagnózisból.

Idő tekintetében a tünetek és az ICI-k közötti kapcsolatot nem mindig könnyű megállapítani. Gyakran szükségük van sokáig, néha akár évekig is, és az IRAE-k bármikor előfordulhatnak, még a terápia befejezése után is (de leggyakrabban az első hetekben és hónapokban). 3

Második nehézség: alig vannak tanulmányok és nincsenek szabványosított ajánlások az IRAE kezelésével kapcsolatban

Sok beteg esetében a dysimmun toxicitás azt jelenti, hogy a terápia átmenetileg vagy véglegesen szünetel, és potenciálisan hosszú szteroidok vagy akár TNFα antagonisták (infliximab) és DMARD-ok (takrolimusz, HCQ, MMF, SSZ, CYC A) 2 ciklusait kell alkalmazni. 1

Az IRAE-k enyhék vagy súlyosak lehetnek, és végzetesek is lehetnek, a CTLA-4-ben szenvedő betegek 21,5% -ánál, a PD-1 blokádban szenvedő betegek 7,1% -ánál 3-as vagy annál magasabb fokú szövődmények jelentkeznek. Egy kisebb, szisztematikus áttekintésben az ipilimumabbal társult IRAE-k 71% -át találták csökkenőnek, szemben a pembrolizumab 57% -ával. 1 Állandó, hosszú távú károsodást az ipilimumab-terápiák 24% -ában és 43% -ában, az IRAE-vel összefüggő halálozásokat 5% -ában jelentettek.

Bár az IRAE-k gyakran reagálnak a szteroidokra, és különösen életveszélyes szövődmények (tüdőgyulladás, szívizomgyulladás) esetén elengedhetetlen lehet az időben történő, nagy dózisú (kezdetben 1-2 mg/kg/nap intravénás metilprednizolon) beadás, óvatosság szükséges. A kapcsolódó immunszuppresszió veszélyeztetheti a tumorellenes választ. 2 Ezenkívül a glükokortikoidok apoptózist indukálnak a limfocitákban, míg in vitro és in vivo aktiválják a tumorsejtekben a túlélési géneket, amelyek megvédik a rákos sejteket a kemoterápiás szerek hatásaitól, és ellenállóvá tehetik azokat az apoptózis ellen. 7.

Ezen túlmenően aktiválhatják az onkogén vírusokat és elnyomhatják a kórokozókkal szembeni immunválaszokat - így ebben az esetben az opportunista fertőzések megelőzését is figyelembe kell venni.

Az ICI-k alkalmazását továbbra is gondosan mérlegelni kell bizonyos betegcsoportokban (már meglévő autoimmun betegségek, krónikus vírusfertőzések, idősebb korúak, szerv- vagy őssejt-transzplantált betegek).

A megfelelő szakszervezetek kidolgozzák az IRAE-k konszenzuson alapuló kezelésének irányelveit - de hiányoznak a prospektív tanulmányok. Az IRAE dokumentációjának minősége (kifejezés, megjelenés, kezelés és reverzibilitás szempontjából) gyakran nem optimális. Jelenleg feltételezhető, hogy nem minden IRAE-t ismernek fel és rögzítenek ilyenként. 2

hitelesítő adatok:
1. Abdel-Wahab, N., Shah, M. & Suarez-Almazor, M. E. Az immunellenőrzés blokkolásával összefüggő mellékhatások rákos betegeknél: az esetjelentések szisztematikus áttekintése. PLoS One 11., (2016).
2. Michot, J. M. és mtsai. Az immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események, immunellenőrzési pont blokáddal: átfogó áttekintés Eur. J. Cancer 54., 139–148 (2016).
3. Postow, M. A., Sidlow, R. & Hellmann, M. D. immunellenőrző mellékhatások, amelyek az immunellenőrzési pont blokádjához kapcsolódnak. New England Journal of Medicine 378, 158–168 (2018).
4. Brahmer, J. R. és mtsai. Az anti-PD-L1 antitest biztonságossága és aktivitása előrehaladott rákos betegeknél. New England Journal of Medicine 366, 2455–2465 (2012).
5. Topalian, S. L. és mtsai. Az anti-PD-1 antitest biztonságossága, aktivitása és immunkorrelációja rákban. N. Engl. J. Med. 366, 2443–2454 (2012).
6. Osta, B. E., Hu, F., Sadek, R., Chintalapally, R. & Tang, S.-C. Nem minden immun-ellenőrző pont gátló jön létre egyenlően: Meta-analízis és az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események szisztematikus áttekintése rákos vizsgálatokban. Kritikai vélemények az onkológiában/hematológiában 119, 1–12 (2017).
7. Herr, I. és mtsai. A glükokortikoidok együttes kezelése apoptózis rezisztenciát vált ki a rákos terápiával szemben karcinómákban. Cancer Res. 63, 3112-3120 (2003).