Immunonkológia Th; birkózó klinikák Saalfeldben, Rudolstadtban és P-ben; nyak

Az immunterápia reneszánszát élte meg az elmúlt években, és szinte minden nap új jelentések érkeznek a legkülönfélébb daganatos entitások sikereiről. A jelenlegi rákterápiában a remény hordozójának tekintik.

Az immunterápia nem teljesen új terápiás koncepció. A citokineket (interferon, interleukin-2), az úgynevezett immunrendszer stimulátorokat, a múltban sikeresen alkalmazták vérbetegségek és szilárd daganatok, például vesesejtes karcinóma vagy melanoma (fekete bőrrák) kezelésére.

A terápiákat többnyire abbahagyták az új, hatékonyabbnak bizonyult, célzott terápiák jóváhagyása során. Még ha például a metasztatikus vesesejtes karcinóma válaszaránya is csak 20% körüli volt, a citokin-terápia gyakran teljes remissziót (tumor regressziót) és hosszú távú túlélést eredményezett. Nem volt világos, miért csak a betegek egy része részesült előnyben. Sajnos nem volt megbízható valószínűség, hogy megjósolják, melyik beteg reagál.

Az allogén őssejt-transzplantációt követő graft-versus-host betegség (donor versus host betegség) szintén nagyban hozzájárult az immunrendszer megértéséhez. A donor transzplantációjában található alloreaktív T-limfociták (amelyek a befogadó szövete ellen irányulnak) gyakran nemkívánatos akut vagy krónikus szervi mellékhatásokat okoznak. Másrészt a donor immunsejtjei kontroll alatt tartják a maradék (fennmaradó) tumorsejteket, például a leukémia sejteket, és így megakadályozzák a betegség visszaesését (visszaesését) (graft-versus-leukémia hatás).

Ez fordítva azt jelenti, hogy a kilökődési reakció gyógyszeralapú elnyomása (immunszuppresszív terápia) növeli a visszaesés kockázatát.

Az immunrendszer általában a test eszköze a kórokozók és a károsodott sejtek elleni küzdelemben. Ezt a képességet a rákos sejtek elleni küzdelemre használják saját immunrendszerének segítségével.

Az immunválaszoknak általában két típusa van. A veleszületett immunrendszer nem specifikus a kórokozókkal szemben, és a megszerzett immunválasz speciális védekező sejtekkel (B és T limfocitákkal) reagál a kórokozók és sejtek bizonyos szerkezeteire, az úgynevezett antigénekre. A T-sejtek viszont a felületükön olyan receptorokkal rendelkeznek, amelyekkel felismerhetik és elpusztíthatják az antigéntartalmú vagy prezentáló sejteket. A megszerzett immunrendszer rendelkezik memóriával, amely lehetővé teszi, hogy felismerje és reagáljon azokra az antigénekre, amelyekkel már kapcsolatban állt. A tumorsejteknek viszont a sejtfelszínükön olyan tulajdonságokkal kell rendelkezniük, amelyek felismerhetővé teszik őket az immunrendszer számára (daganattal társult antigének). A daganatok azonban sokféle mechanizmust alkalmaznak rosszindulatú identitásuk elrejtésére, például azáltal, hogy nem mutatnak be antigéneket, vagy azzal, hogy endogénnek tűnnek. Ezen felül expresszálhatnak (felszabadíthatnak) olyan fehérjéket, amelyek inaktiválják őket az immunsejteken (T-limfociták) található megfelelő receptorokon keresztül, és ezáltal elnyomják az immunválaszt.

Az immunrendszer ezen ellenőrző pontjai a T-limfocitákon ellenőrzőpontokként ismertek. Ezek általában megakadályozzák az immunrendszer túlreagálását. A rákos sejtek ezt a mechanizmust használják. Expresszálják a PD-L1-et (programozott sejthalál-receptor-ligand 1), amely inaktiválja a T-sejtet a PD1-receptoron keresztül, és így megakadályozza az immunválaszt.

A PD-1 receptor (nivolumab, pembrolizumab) vagy a CTLA-4 (citotoxikus T-limfocitákhoz kapcsolódó antigén-4, ipilimumab) elleni monoklonális antitestek stimulálják a T-limfocitákat, és ezáltal immunválaszt indukálnak a daganattal szemben. A PD-L1 ligandum gátlása, szintén antitestek által (atezolizumab, durvalumab, avelumab), hasonló hatású, hasonló hatású mechanizmuson keresztül megy végbe.

Jelenleg az immunterápia nélkülözhetetlenné vált számos daganatos entitás számára. Házunkban is a betegek nagy része részesült az új terápiákban.

Egyes daganatok esetében a kezelés elsősorban teljesen kemoterápiától mentes. Ha a terápia többnyire jól tolerálható, akkor a betegek prognózisa jelentősen javult az eddig nehezen vagy nehezen kezelhető betegségek esetében (melanoma, hólyagdaganat, tüdődaganat stb.). Kemoterápiával kombinálva egyes esetekben még jobb eredményeket lehet elérni (pl. Tüdődaganat), ami szinergetikus hatásokra utal. Gyakran látjuk a betegség hosszú távú stabilizálódását a válaszadóknál (a terápiára válaszolók), mint már említettük, ismert jelenség. Ez nagy reményt ad.

Érdemes megemlíteni, hogy James Allison és Tasuku Honjo 2018-ban megkapta az orvosi Nobel-díjat a rákterápiában nyújtott szolgáltatásaikért, mivel ellenőrző pont gátlókkal gátolták a negatív immunszabályozást.

Sajnos nem minden beteg részesül az immunterápiában. A jövőben olyan betegek kiválasztása lesz a feladat, akik jó eséllyel jósolják meg az immunterápiára adott választ. Ily módon elkerülhetők a felesleges terápiák és - nem szabad megemlíteni - a jelenleg még mindig nagyon magas terápiás költségek. A PD-L1 expresszió szintjével (a patológus meghatározhatja) és a tumor mutációs terhelésének meghatározásával (minél nagyobb a tumor mutációs terhelése, annál nagyobb a tumorok genetikai instabilitása) már vannak helyettesítő markerek, mint döntési segédanyagok.

Néhány rövid megjegyzés a mellékhatásokról. A válaszhoz hasonlóan az immunterápia mellékhatásait is nehéz megjósolni.

Az immunterápia akut toleranciája általában lényegesen jobb, mint a kemoterápiaé. A mellékhatások az immunrendszer (T-limfociták) túlnyomórészt túlzott reakciójából erednek a test saját szövetével szemben. A klinikai kép általában nem különböztethető meg az érintett szervek egyéb okok miatti gyulladásától. A felhasznált anyagtól, beleértve a gyakoriságot és a lokalizációt, befolyásolhatja. a tüdő (tüdőgyulladás), a belek (enterocolitis), a máj (hepatitis), a vesék (nephritis), a szív (carditis), a bőr (dermatitis), a pajzsmirigy (thyreoiditis) és az agyalapi mirigy (hypophysitis).

A mellékhatások általában néhány hét múlva jelentkeznek. A betegeket ennek megfelelően szenzibilizálni kell (mely tünetek várhatók) és szoros orvosi felügyelet mellett.

A mellékhatások vagy a szervfüggő tünetek 4 súlyossági fokra oszthatók. A legtöbb esetben a kezelést a tünetek megszűnése után lehet folytatni.

A tüneti kezelés mellett a választott terápia általában szteroidok, kellően nagy dózisban (pl. Prednizolon 1-2 mg/testtömeg-kg), legalább 4 hétig és csökkenő dózisokban.

Ha nincs válasz, más, az immunrendszert elnyomó gyógyszereket is figyelembe lehet venni. Súlyos mellékhatások esetén immunglobulinok és a TNF alfa elleni monoklonális antitest (infliximab) is alkalmazható. A 3. és 4. fokozatú (súlyos) mellékhatások gyakorisága 20-60% (kombinált immunterápia esetén akár 60%).

A betegség hosszú távú ellenőrzése gyakran fontos a pácienssel folytatott kommunikáció során, amikor a kezelésre reagálnak, még a kezelés abbahagyása után is.

Végül néhány megjegyzés a CAR-T-sejt terápiáról: "Kiméra antigén receptor T-sejtek", jelenleg az onkológiában tapasztalható hype. Ezek genetikailag módosított (átprogramozott) T-sejtek, amelyek a tumor ellen irányulnak Az orvostudomány régi álma, hogy a daganatos betegek immunrendszerét „felforrósítsák” a szervezet daganatos sejtjeiben, és ezáltal hatékonyan küzdjenek az életveszélyes betegség ellen. Most van egy olyan kezelés, amely legalább közelebb hozza az álmot.

Terápia CAR-T sejtekkel. A CAR-T kezelés egyesíti a terápia számos formájának jellemzőit, az immun-, a sejt- és a génterápiát. A genetikai módosítások a T-sejteket agresszív tumorölőkké változtatják, amelyek felismerik a daganatot, mint olyan és a szervezetet fenyegetve.

A CAR-T-sejtes terápia folyamata (Németországban, Frauenhofer Institut Leipzig)

Egy speciális eljárással a rákos beteg fehérvérsejtjeit nyerik, fagyasztják le, és ezekből nyerik a T-sejteket.
Génátvitel útján egy inaktív vírust csempésznek a T-sejtekbe, amelyek genetikai anyagát egy speciális génnel bővítik, a T-sejtek DNS-e elnyeli a vírus genetikai anyagát, és az előkészített gén segítségével fehérjét (kiméra antigén receptor a CD19 ellen) termel hogy a felszínükön jelen vannak. Mostantól az egyik a CAR-T sejtekről beszél. Ez az "antenna" biztosítja, hogy a CAR-T-sejtek felismerjék a páciens rákos sejtjeit, és pontosan kapcsolódjanak hozzájuk a lock and key elv szerint.
A következő lépés a CAR T-sejtek szaporodása, a minőségellenőrzés és a beteg orvosainak történő elküldés.
A tényleges terápia előtt a páciens T-sejtjeiből a lehető legtöbbet megsemmisítik kemoterápiával, így a CAR T-sejtek jobb kiindulási alapot kapnak.
A CAR-T sejteket ezután újra transzfúzióval látjuk el. A CAR T-sejtek a rákos sejtekhez kapcsolódnak és elpusztítják őket. Ezek az élő sejtek, amelyek tovább szaporodnak a testben, és így hosszú távon védőpajzsot képeznek a (vér) rák ellen.

A CD 19 csak egy célstruktúra, amely a legtöbb B-sejtes limfómán fordul elő. Számos anti-CD19-CAR T-sejt transzfer terápiás vizsgálatban akár 90% -os válaszarányt értek el akut limfoblasztos leukémiában (ALL), krónikus lymphocytás leukémiában (CLL) vagy más B-sejtes rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél. A betegek nem elhanyagolható része tartós remissziót mutatott. Szinte kizárólag azok a betegek voltak, akiket nem kezeltek megfelelően, vagy akiknek ebben a pillanatban teljesen rossz volt a prognózisuk. Számos más célstruktúra, amely figyelembe vehető a CAR-T sejt transzfer szempontjából, jelenleg klinikai tesztelés alatt áll, mind hematológiai, mind szilárd daganatok esetén.

Ahogy az várható volt, más rosszindulatú vérbetegségek is lenyűgöző válaszarányt mutatnak, de szigorú daganatok esetén is jelentős eredményeket mutatnak.

Meg kell említeni, hogy ez egy olyan terápia, amely sok mellékhatással jár. Gyakran előfordul egy citokin felszabadulási szindróma (klinikailag hasonló a szepszishez), amelynek intenzív terápiája van. Jó kezelési eredmények állnak rendelkezésre a tocilizumab IL-6 receptor antitesttel. A CAR-T-sejtes terápia jelenleg csak a megfelelő központok számára elérhető.

Remélhető, hogy a fejlődés olyan gyorsan folytatódik, hosszú távú céllal, hogy hosszabb betegségellenőrzést érjen el, és lehetőleg minél több daganatos betegségre gyógyítson.

Hosszú, de izgalmas út áll előttünk ennek elérésére.