Incretine - Dr.
Orvos cukorbetegség, táplálkozási és anyagcsere-betegségek
Amikor ráncokról beszélünk, az orális antidiabetikumok egy újabb osztályáról beszélünk. Az inkretin hatást körülbelül 80 évvel ezelőtt írták le, de legjobban 1986-ban jellemezte Michael Nauck és mtsai.
Ezek a kutatók 50 g glükózt adtak be szájon át egészséges alanyoknak, így bizonyos mértékben megnőtt a vércukorszint és az inzulinémia. Ezeknek az alanyoknak azután folyamatos infúzióval glükózt injektáltak, áramlását úgy szabályozták, hogy a vércukorszint hasonló növekedését okozza, mint az orális glükóz (izoglikémiás infúzió).
Ezt a különbséget inkretin-hatásnak hívták, mert az inkretinek generálják az élelmiszer-stimuláció eredményeként.
Az inkretin elnevezés az INzulin intesztinális seCRETionjának rövidítése.
Az orális glükózterhelés által kiváltott inzulinszekréció körülbelül 70% -a az inkretin hatásnak köszönhető.
Ugyanezek a szerzők megismételték a kísérletet a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, és megállapították, hogy esetükben az inkretin-hatás sokkal kisebb. Az inkretin-hiány a hiperglikémia következménye lehet, vagy éppen ellenkezőleg, annak oka.
A legújabb kutatások szerint ez a diszfunkció jóval a 2-es típusú cukorbetegség diagnosztizálása előtt fennáll, és fontos szerepet játszhat a sejtes béta-funkció menthetetlen csökkenésében.
A fő inkretinek a következők:
- GLP-1;
- glükózfüggő inzulininotróp polipeptid (GIP).
GLP-1 többnyire a bélfal disztális részében (ileum és vastagbél) található L-sejtekben szintetizálódik.
A proglukagon gén transzkripciójának terméke, 2 biológiailag aktív formában van jelen: a GLP-1- (7-37) 31 aminosav-polipeptid és a GLP-1- (7-36) NH2 31 aminosav-polipeptid.
A GLP-1 szekréciója az L sejtekből a tápanyagok jelenlététől függ a bél lumenében, ennek a hormonnak a szekretagógjai szénhidrátok, fehérjék és lipidek.
A GLP-1 felezési ideje (T1/2) 2 perc, a hormont a DPP-4 enzim gyorsan gátolja, és az elimináció fő útja a vese.
GIP egy 42 aminosavból álló polipeptid, amely egy nagyobb molekulából (ProGIP) származik, és amelyet az endokrin K-sejtek választanak ki a proximális bél falában (duodenum és a jejunum első része).
A GLP-1-hez hasonlóan a GIP felezési ideje is rövid (5 perc). A lebontó enzim szintén DPP-4, és az eliminációs út a vese.
Az inkretinek biológiai hatásukat a különböző sejtek membránjában elhelyezkedő specifikus receptorokhoz (GLP-1R, illetve GIP-R) kötődve fejtik ki.
A kutatók érdeklődése elsősorban a GLP-1-re irányult, két okból:
- metabolikus hatása összetettebb;
- 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a GLP-1 megtartja inzulinotróp hatását, bár plazmakoncentrációja alacsonyabb (a GIP kvázi normális koncentrációjú, de csökkent inzulininotróp hatása van).
INCRETIN - BIOLÓGIAI HATÁSOK
A GLP-1 legfontosabb hatása az exokrin hasnyálmirigy-sejtekre:
- az inzulinszekréció stimulálása (a béta-sejtben);
- a glukagon szekréció gátlása (az alfa-sejtben);
- mindkét akció a vércukorszinttől függ.
A GLP-1 folyamatos, kísérleti injekciója 2-es típusú cukorbetegségben és hiperglikémiában szenvedő betegeknél fokozott inzulinémiát és csökkent szérum glükagonszintet eredményez, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
Az inkretin glikémiától függő hatásának magyarázatát molekuláris hatásmechanizmusa adja:
- a GLP-1 kötése az adenilát-cikláz receptorokhoz;
- a cAMP intracelluláris felhalmozódása;
- az inzulin szekréció stimulálása, azonban az intracelluláris kalcium elegendő koncentrációjának meglététől függően.
Ez magas vércukorszint esetén történik, ilyenkor a glükóz bejut a béta sejtbe, metabolizálódik, növeli az ATP/ADP arányt, bezárja a K-ATP csatornát, a sejtmembránt depolarizált állapotban tartja, a kalcium csatornát megnyitja feszültség, majd a kalcium beáramlása.
Normális vércukorszint esetén, amikor a kalcium intracelluláris koncentrációja nagyon alacsony, az inkretin hatása gyakorlatilag hiányzik.
A GLP-1 emeli a béta sejtek fokozott inzulinérzékenységét is a GLUT-2 transzporter expresszió és a glükokináz aktivitás növelésével.
A hasnyálmirigy alfa sejtjében a hormon glikémiától függő módon gátolja a glükagon szekrécióját a béta sejtéhez hasonló hatásmechanizmus révén.
A GLP-1 receptorok a hasnyálmirigyen kívül más szervekben és rendszerekben is jelen vannak: gyomorban, szívben, tüdőben, központi és perifériás idegrendszerben, vesékben, belekben. Ez megmagyarázza a hormon számos extrapankreatikus hatását:
- a gyomor kiürítésének lassulása a GLP-1 által a szénhidrátok felszívódásának késleltetésével hosszan tartó jóllakottság érzetet és az étkezés utáni glikémiás kirándulások ellaposodását eredményezi;
- a központi idegrendszerre hatva a GLP-1 az étvágycsökkenést is kiváltja. Az inkretin központi idegrendszerben való jelenlétére két hipotézis fűződik: az első a GLP-1 termelődése az agyban táplálékfelvétel során, a második pedig az L sejtekben szintetizált GLP-1 általános keringéséből történő felvétel;
- a fogyás a hormon mind a központi idegrendszerre, mind a gyomorra gyakorolt hatásának következménye;
- sejttenyészetekben a GLP-1 megnövelte a béta sejtek tömegét azáltal, hogy stimulálja azok szaporodását és neogenezisét, és csökkenti az apoptózis sebességét;
- Elméletileg az inkretin beadása a béta-sejtek regenerálódásához vezethet a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, de ezt a hatást in vivo nem igazolták;
- a kardioprotektió a bal kamrai kinetika és a szívteljesítmény javulására utal a betegeknél akut miokardiális infarktus után, a hatásmechanizmusok összetettek, és elsősorban az endotheliumra gyakorolt hatás képviselik.
Az inkretinek hatása nagyon rövid ideig tart, a hormonokat néhány perc alatt lebontja a DPP-4 (CD26), egy mindenütt jelen lévő szerin proteáz, fokozott expresszióval a bél-, vese-, kapilláris-, máj- és leukocita sejtekben, és oldható formában, plazmában.
Inaktiváció több mint 50% -ban történik a bél kapillárisaiban, közel a GLP-1 és a GIP felszabadulásának helyéhez.
INCRETIN - GLP-1
- stimulálja a vércukorszinttől függően az inzulin szintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta sejtjeiből.
- gátolja, a glikémiától függően, a glukagon szintézisét és a hasnyálmirigy alfa-sejtjének szekrécióját;
- elősegíti a béta sejt inzulinérzékenységét;
- késlelteti a gyomor kiürülését;
- csökkenti az étvágyat;
- csökkenti a testtömeget;
- kísérleti modellekben növeli a béta sejtek tömegét;
- kardioprotekciót végez.
INCRETIN - GIP
- stimulálja a glikémiától függően az inzulin szintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta sejtjéből;
- a késleltetett gyomorürítés;
- kísérleti modellekben növeli a béta sejtek tömegét.
A BŰNCSELEKMÉNYEK ALAPJÁN ALAPULÓ GYÓGYSZER
Biológiai hatásuk miatt az inkretinek és különösen a GLP-1 vonzó megoldást jelentenek a 2-es típusú cukorbetegség farmakológiai kezelésében.
A nagyon rövid felezési idő lehetővé teszi, hogy önmagukban csak folyamatos infúzió formájában alkalmazzák őket.
Kétféle lehetőség van az inkretinek potenciáljának felhasználására a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében:
- GLP-1-szerű tulajdonságokkal rendelkező, de a DPP-4 lebomlásával szemben ellenálló peptidek (GLP-1 receptor agonista út vagy inkretin-utánzó szerek) beadása;
- olyan készítmények alkalmazása, amelyek gátolják a DPP-4 hatását, növelve az endogén GLP-1 és GIP koncentrációját (a DPP-4 inhibitorok osztálya).
GLP-1 RECEPTOR AGONISZTUSOK
Számos molekula tartozik ebbe a családba:
- exenatid (Byetta);
- liraglutid (Victoza);
- albiglutidul;
- taspoglutid;
- exenatid LAR (Bydureon).
Éppen exenatid és liraglutid Romániában értékesítik.
DPP-4 Gátlók
A DPP-4 egy szerin proteáz (dipeptidáz), amely két formában létezik: az egyik membránokhoz kötve és a másik oldható.
Jellemzően a DPP-4 inhibitorok körülbelül kétszeresére emelik a GLP-1 szintet (fiziológiai növekedés), szemben a GLP-1 receptor agonistákkal, amelyek sokkal magasabb hormonkoncentrációt (farmakológiai koncentrációt) érnek el.
Az ebbe a családba tartozó molekulák száma:
- szitagliptin (Januvia);
- vildagliptin;
- szaxagliptin (Onglyza);
- alogliptin;
- linagliptin;
- dutogliptina.
Romániában csak a szitagliptint és a szaxagliptint tartják nyilván.
Forrás: Román traktátum a metabolikus betegségekről - Viorel Serban