Kemoterápiás célzás a P53 hiányos rákos sejtek számára - PDF ingyenes letöltés
Kemoterápia, amelynek célja a p53-hiányos rákos sejtek Mohamed Jemaâ Ezt a verziót idézve: Mohamed Jemaâ. Kemoterápia, amelynek célja a p53-hiányos rákos sejtek. Rák. Paris Sud University - Párizs XI, 2012. Francia. . HAL Id: tel-01085201 https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01085201 Beküldve 2014. november 20-án. A HAL egy multidiszciplináris nyílt hozzáférésű archívum tudományos kutatási dokumentumok letétbe helyezéséhez és terjesztéséhez, függetlenül attól, hogy azokat közzéteszik-e vagy sem. nem. A dokumentumok származhatnak francia vagy külföldi oktatási és kutatóintézetekből, vagy állami vagy magán kutatóközpontokból. A HAL multidiszciplináris nyitott archívum kutatási szintű tudományos dokumentumok letétbe helyezésére és terjesztésére szolgál, akár publikálva, akár nem, francia vagy külföldi oktatási és kutatóintézetekből, állami vagy magán laboratóriumokból.
Université Paris-Sud XI Orvostudományi Kar „Onkológiai Biológia Orvostudomány Egészség” doktori iskola (CBMS) Szakdolgozat a University-Paris-Sud XI doktori fokozat megszerzéséhez Mohamed JEMAA bemutatta és nyilvánosan támogatta 2012. szeptember 28-án P53-hiányos daganatos sejteket célzó kemoterápia Zsűri Pr. Eric DEUTSCH INSERM U1030, IGR, Villejuif elnök Pr. Guido KROEMER INSERM U848, IGR, Villejuif tézisigazgató Dr. Ariane ABRIEU CNRS UMR 5237, CRBM, Montpellier előadó Dr. Carmen GARRIDO-FLEURY INSERM U866 Kar, Riporter Dr. Maria CASTEDO-DELERIEU INSERM 848, IGR, Villejuif vizsgáztató Dr. Nicolas TAJEDDINE Neurotudományi Intézet (IoNS), brüsszeli vizsgáló NSERM UNIT U848 "Apoptózis, rák és immunitás" kutatási pavilon 1, Institut Gustave Roussy 39 rue Camille Desmoulins, -94805 Villejuif cedex FRANCIAORSZÁG
apámnak, örökké bálványom anyámnak, a világ legszebb nőjének, eliasnak és mehdinek, örök kistestvéreimnek, akiket felidézni tudok, a többi irodalom
Az ábrák és táblázatok táblázata 1. ábra: A p53 által közvetített stressz jelek celluláris szabályozása. 2. ábra: A p53 fehérje sematikus felépítése annak 5 aktív funkcionális doménjével. 3. ábra: p53 mondata. 4. ábra: A p53 által közvetített apoptózis modell 5. ábra: Sejtciklus ellenőrzési pontok. 6. ábra: Az SAC elhelyezése. 7. ábra: SAC fehérjék és szervezeti tartományaik. 8. ábra: Aurora A és Aurora B megoszlása mitotikus sejtekben. 9. ábra: Az MPS1 katalitikus doménjének általános szalagszerkezete. 10. ábra: A mitotikus katasztrófa különböző aspektusai, beleértve az apoptózis, nekrózis és autofágia fenotípusait. 1. táblázat: A közzétett MPS1 inhibitorok összefoglalása.
A MITOTIKUS KATASZTRÁMA iii/Az Mps1 fehérje iv/Mps1 v/Mps1 inhibitorok szerkezete deregulált daganatokban 1/A mitotikus katasztrófa morfológiája 2/A mitotikus katasztrófa funkcionális meghatározása 3/A mitotikus katasztrófa kiváltása 4/A mitotikus katasztrófa 5/mitotikus katasztrófa és daganatos sejtek
a sejtciklus leállítása vagy a DNS helyreállítása, ezáltal megvédve a testet a potenciálisan tumor-prekurzor sejtek terjedésétől (Gatz & Wiesmuller, 2006). Ez magyarázza a rák és a p53 inaktiválása közötti összefüggést. Valójában a p53 gén az emberi rákos esetek közel felében mutálódik. A legtöbb daganatellenes kezelés azonban a p53-függő útvonalon keresztül hat a növekedés leállításával és/vagy apoptózis kiváltásával. Ezért a p53 hiánya nagy rezisztenciát biztosít a TP53 -/- ráksejtekkel szemben, és kezelés sikertelenségéhez vezethet (Vousden & Lane, 2007). Ez a tézis azon farmakológiai ágensek azonosítására irányul, amelyek képesek specifikusan megölni a p53-hiányos rákos sejteket, valamint jellemezni ezen szerek antiproliferatív vagy pro-apoptotikus hatásmechanizmusait. 3
hogy a p53 nem kezdi meg transzkripciós tevékenységét. Ezenkívül a p53 megakadályozza a Bak-Mcl1 gátló komplex képződését azáltal, hogy közvetlenül Bakhoz kötődik (Erster & Moll, 2005). Összefoglalva elmondhatjuk, hogy a p53 permeabilizálja a külső mitokondriális membránt, és lehetővé teszi a pro-apoptotikus faktorok felszabadulását a citoplazmában. 4. ábra: A p53 által közvetített apoptózis modell Ez a modell követi a p53 szerepét az apoptózis külső és belső útjában. A p53 célgénjeit piros színnel jelöltük. A Bid-n keresztüli két út konvergenciáját mutatjuk be (Haupt és mtsai, 2003). Nekrózis Vizsgálatunk során fontos bevezetni a nekrotikus sejtpusztulás vagy nekrózis fogalmát, hogy összehasonlítsuk azt az apoptózissal, a p53 által kiváltott halál fő mechanizmusával. A nekrózist már régóta a sejtek baleseti halálának tekintik a környezeti zavarok miatt, és az intracelluláris pro-gyulladásos tényezők kontrollálatlan felszabadulásával járnak, de új bizonyítékok igazolják az útvonal létezését 14
kaszpázfüggő a halál végrehajtása idején, ezzel megerősítve azt a felfogást, hogy a nekrózis inkább kontrollált és programozott halál (Zong & Thompson, 2006). Morfológiailag a nekrózist a sejtméret növekedése (onkózis), az organellák duzzanata, a citoplazmatikus membrán megrepedése és ennek következtében az intracelluláris tartalom diszperziója és elvesztése jellemzi. Másrészt az apoptotikus halál során (lásd 13. oldal) az endonukleázok fragmentálják a DNS-t a nukleoszómákban, míg a nekrózis során az exonukleázok lebontják a DNS-t (Higuchi, 2003). Ez a jelenség hosszú ideje szolgál a két halál megkülönböztetésére. Valójában az apoptotikus DNS migrációs profilja az agaróz gélen nagyon jellegzetes és redundáns konfigurációjú, míg a nekrotikus csak „kenet”, a nagy molekulatömegű fragmensek elterjedésével. A helyzet megváltozott, és világossá vált, hogy a nekrózis is szabályozott folyamat, mind indukciója, mind végrehajtása során (Golstein & Kroemer, 2005). A „nekroptosis” kifejezést egy genetikailag kontrollált nekrózis definiálására is használták, amely gyakran az RIP1 receptor (receptor kölcsönhatásba lépő protein-kináz 1) szerin/treonin kináz aktivitásától függ (Galluzzi & Kroemer, 2008). Valójában bebizonyosodott, hogy a RIP1 és RIP3 számos kísérleti modellben, in vitro és in vivo szabályozza az apoptotikus és nekrotikus halál közötti „váltást” (Cho és mtsai, 2009; Hitomi és mtsai, 2008). b/P53 és autofágia Az autofágia egy katabolikus folyamat, ahol a sejt a lizoszómális gépezet révén lebontja egyes alkotóelemeit. A legújabb tanulmányok kimutatták a p53 részvételét ebben a folyamatban. A P53 a károsodás által szabályozott autofágia modulátor (DRAM) transzkripciójával aktiválja az autofágia működését, ezért lizoszomális fehérjéket termel, amelyek autofágiát indukálnak (Crighton és mtsai, 2006). Másrészt azt is kimutatták, hogy a p53 gátolja az autofágia, sőt, a p53 gátlása az enukleált sejtekben fokozza az autofágia, és a citoplazmatikus p53 expresszió visszaszorítja az autofágia hiányos p53 sejtekben (Tasdemir et al, 2008). Nyilvánvaló, hogy a p53 kettős játékot játszik az autofág folyamatban, és hogy az azt irányító komplex mechanizmusok még nincsenek jól megalapozva, különösen mivel a közelmúltban publikált munkák szerint az autofágia kiváltása megkönnyítheti az apoptózis vagy az öregedés előrehaladását (Crighton et al., 2007; Young és mtsai, 2009). 15