Kemoterápiás és táplálkozási tényezők a vastagbélrákban SpringerLink

Kemoterápia és táplálkozás vastagbélrákban

Összegzés

Absztrakt

bevezetés

A vastagbélrák előfordulása és mortalitása az elmúlt 10 évben csökkent mind Ausztriában [1], mind Németországban [2]. Ez a tendencia valószínűleg elsősorban a jobb megelőző ellátásnak, de az új terápiáknak is köszönhető. Németországban a szűrő kolonoszkópiát 2002-ben vezették be 55 éves és idősebb emberek számára. Ausztriában az 50 évnél idősebb emberek kolonoszkópiáját belefoglalták a 2005-ben hatályba lépett „új megelőző orvosi ellenőrzésbe”. Ezenkívül a megelőző vizsgálatoknak inkább az egyéni élethelyzetekre kell összpontosítaniuk. Ez magában foglalja a táplálkozási és testmozgási tanácsokat, amelyek az egészséget elősegítő életmódbeli változások megvalósítására irányulnak.

Mindezen intézkedések ellenére a vastagbélrák továbbra is a második leggyakoribb rák a nőknél, a harmadik pedig a férfiaknál [1]. Az étkezési szokások és az életmód döntő szerepet játszik a bél egészségében. Egyre több adat mutatja, hogy a magas kalóriatartalmú étrend, a vörös és a feldolgozott hús, a dohányzás, de a testmozgás hiánya is összefügg a vastagbélrák kialakulásával [3]. Ebben a cikkben a vastagbélrák profilaxisának lehetőségeit szeretnénk megvitatni a táplálkozás, valamint a gyógyszeres kezelés szempontjából, különös tekintettel az acetilszalicilsavra (ASA; aszpirin).

Acetilszalicilsav

A kohorsz- és esetkontroll-vizsgálatok, valamint a prospektív randomizált klinikai vizsgálatok fokozzák az ASA protektív hatását a vastagbélrák kialakulására [4, 5]. Számos olyan tanulmány, amely elsősorban az ASA-t vizsgálta a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére, hosszú dózisú hatásokat mutatott ki a vastagbélrák megelőzésében, még alacsony dózisok mellett is. Az egyik legfontosabb és legnagyobb randomizált vizsgálat, amelyet itt példaként említünk, az USA-ból származó, a nők egészségét vizsgáló tanulmány, közel 40 000 egészséges önkéntessel [6]. 10 éven keresztül minden második napon 100 mg ASA-t nem mutatott a vastagbélrák kockázatának csökkenése (RR 0,97; 95% konfidencia intervallum [CI]: 0,77–1,24; o = 0,83). 18 év után végzett nyomon követési elemzés a vastagbélrák előfordulásának csökkenését mutatta (HR 0,80; 95% CI: 0,67-0,97; o = 0,02) és különösen a proximális vastagbélrák csökkenése [7]. Másrészt fokozott a gyomor-bélvérzés és a gyomorfekély kockázata. A következők érvényesek itt: A placebo és az ASA csoport közötti különbségek a tanulmányi szakaszra korlátozódnak; a vizsgálati szakasz utáni időszakban a gyógyszeres kezelésnek már nem volt további negatív hatása.

Jelenleg kutatás tárgyát képezik az optimális dózis megvitatása az olyan mellékhatások elkerülése érdekében, mint a gyomor-bélrendszeri vérzés és fekélyképződés vagy a vérzéses stroke, de nem a kemoprevenciós hatás csökkentése érdekében. Példaként említhetjük az addíciós aszpirin-vizsgálatot, amely az ASA-t 300 és 100 mg-os dózisokban hasonlítja össze a szilárd daganatok tercier kemoterápiájában a placebóval szemben [8], és a CaPP3-tanulmányt, amelyben a különböző ASA-dózisok Lynch-szindróma betegek vizsgálják, megemlítik (a részleteket lásd alább; [9]).

Dulai és munkatársai metaanalízise. Kezdeti információkat nyújt a különféle lehetséges kemopreventív anyagok hatásáról és kockázati profiljáról. [10]. 15 olyan randomizált vizsgálat elemzésében, amelyek különféle anyagokra, például étrend-kiegészítőkre (vitaminok vagy kalcium) összpontosítottak, és amelyben összehasonlították az előrehaladott metakronos neoplaasia tercier megelőzésének hatékonyságát és az egyes anyagok biztonsági profilját, az alacsony dózisú ASA jött létre a legjobban. A nem ASA nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) kemoprevenciós eredményei jobbak voltak, de a kockázati profiljuk rosszabb volt. A nagy dózisú ASA kemoprevenciós hatása szempontjából összehasonlítható volt az ASA-val, de rosszabb kockázati profilja is volt.

Személyre szabott gyógyszer és acetilszalicilsav

Az ASA szedésekor a legjobb, ha minden egyes beteg esetében elvégzi a kockázatértékelést. A 70 évesnél idősebb embereknél fokozott a gasztrointesztinális vérzés kockázata, ezért csak nagyon alacsony, 75 és 100 mg közötti adagot szabad bevenniük, ha egyáltalán [5, 8]. Az alacsony dózisú ASA (75-300 mg) hosszú távú bevitelének a vastagbélrák arányára gyakorolt védőhatásaira vonatkozó egyre növekvő adatok miatt, amelyek a szív- és érrendszeri betegségek megelőzéséről szóló tanulmányokból is kiderültek, az Egyesült Államok Preventív Szolgáltatások Munkacsoportja ajánlást tett az ASA alkalmazására. 50 és 69 év közötti emberek számára, akiknek magas a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, de alacsony a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata. Ez az ajánlás tehát elsőként a betegek egy csoportja számára, akik a vastagbélrák fokozott kockázatának nélküli gyógyszert szednek.

A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok azt mutatják, hogy az ASA metabolizmusában szerepet játszó vagy a WNT/β-catenin jelátviteli folyamatban szerepet játszó gének egyetlen nukleotid polimorfizmusában (SNP) szenvedő betegek eltérően reagálnak az ASA-ra. Ezen asszociációs vizsgálatok alapjául az ápolók egészségügyi tanulmányát és az egészségügyi szakemberek tanulmányát használták.

A 8q24 kromoszómán lévő SNP rs6983267 a TCF7L2 és a β-catenin transzkripciós faktorok DNS-kötődéséhez és a legközelebbi onkogén szabályozásához kapcsolódik. c-MYC. Ha T-allél van jelen, akkor a transzkripciós faktorok kötődése csökken, a G-allél konstitutívan aktív kötődéshez és fokozott c-MYC expresszióhoz vezet. A G allél homozigozitása ezért 1,5-szeresére növeli a vastagbélrák kialakulásának valószínűségét [11]. Rendszeres ASA-bevitel mellett bebizonyosodott, hogy az ASA védőhatása csak legalább egy T-alléllal rendelkező egyéneknél érvényesül, és csak egy nukleáris β-catenin-expresszióval rendelkező alcsoportban [12]. Ennek egyik magyarázata az lehet, hogy az ASA hatása a prosztaglandin szintézis gátlására szintén hozzájárul a β-catenin készlet csökkentéséhez [13, 14].

A 12p12.3 kromoszómán további 2 SNP található (rs2965667 és rs10505806) a mikroszomális glutation-S-transzferáz 1 "lefelé" irányában (MGST1), egy olyan gén, amely homológiával rendelkezik a prosztaglandin E szintázzal (MGST1L1). Az SNP genotípustól függően a rendszeres ASA-bevitel vagy más NSAID-k alkalmazása a vastagbélrák kockázatának csökkenésével vagy megnövekedésével jár. A szerzők azt javasolják MGST1 továbbá MGST1L1 részt vesznek a prosztaglandin, valamint a WNT/β-catenin jelátviteli útvonal NSAID-függő változásaiban, és ezáltal befolyásolják a karcinogenezist [15].

A foszfatidil-inozitol-3-kináz (PIK3CA) katalitikus alegységének α pontmutációja szintén növeli a túlélési arányt, amikor az ASA-t veszik, de a vad típusú változatot nem, amint azt a Nurses Health Study is mutatja [16]. Ezek az adatok azonban nem egyértelműek. Egy holland tanulmány, amely a PIK3CA mutáció státuszának és az ASA bevitelének a túlélési arányra gyakorolt hatását is vizsgálta, ellentétes hatást mutatott [17]. Két további tanulmány, egy Írországból, egy Ausztráliából és az USA-ból nem talált az ASA bevitelének és a PIK3CA mutáció státuszának a túlélési arányra gyakorolt jelentős hatását, utóbbi szintén nem javította a túlélési arányt [18, 19]. Az ápolók egészségügyi tanulmánya és az egészségügyi szakemberek tanulmánya azt is megvizsgálta, hogy a BRAF-mutáció hogyan befolyásolja a tumorgenezist. A rendszeres ASA-bevitel tehát csökkenti a BRAF Wt tumor kialakulásának valószínűségét. Ez nem vonatkozott a BRAF mutált daganatokra [20]. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a BRAF-mutált daganatok kevésbé reagálnak az ASA-ra. Egy nemrégiben készült holland tanulmány is erre a következtetésre jutott: az ASA szedése a rák diagnózisa után növelte a Wt-BRAF daganatok túlélési arányát, a mutált BRAF daganatok esetében azonban nem [21].

Az ápolók egészségügyi tanulmányában és az egészségügyi szakemberek tanulmányában megvizsgálták a ciklooxigenáz 2 (Cox-2) vagy a prosztaglandin szintáz 2 expresszióját a vastagbélrákos betegek túlélési arányán. Ha az elsődleges daganat magas Cox-2 expressziót mutatott, akkor a bélrákkal társult halálozások száma csökkent az ASA szedésekor, de nem akkor, ha a daganat gyenge vagy egyáltalán nem mutatott Cox-2 expressziót. Egy nemrég ír ír tanulmány hasonló hatást tapasztalt; a magas Cox-2 expresszió növelte a vastagbélrák-specifikus túlélést [18]. Ezt a hatást a holland tanulmány nem erősítette meg [17]. Összefoglalva elmondható, hogy az ASA hatása a WNT/β-catenin jelátviteli útra és a prosztaglandin szintézisre döntő hatással van a vastagbél karcinogenezisére. Ezen jelátviteli utak génjeinek különböző mutációi szintén befolyásolják az ASA hatékonyságát.

A vastagbélrák örökletes formái és (kemo) megelőző intézkedések

A nyugati életmód, mint rák kiváltója?

A vastagbélrák kialakulásában a nyugati életmód, különösen az étrend játszik nagy szerepet. Tanulmányok kimutatták, hogy a colorectalis carcinomák akár 50% -a is táplálkozási tényezőkhöz kapcsolódik, míg 10% -nál kevesebbet csak jelentősen kisebb arányban genetikai vagy családi [29]. A hús vagy a feldolgozott húskészítmények hatását a vastagbélrák kialakulására több mint 30 éve vitatják. A WHO nemrégiben a vörös és a feldolgozott húst rákkeltőnek nyilvánította [30]. A feldolgozott húskészítmények közé tartoznak a grillezett, pácolt és füstölt termékek. Ezek szinte biztosan rákkeltőek az emberben. A vörös hús valószínűleg rákkeltő, beleértve a marhahús, sertés vagy bárány sovány húsát. Több mint 800 epidemiológiai vizsgálat elemzése vezetett ehhez a döntéshez.

Húsok és vastagbélrák

A húsfogyasztásból eredő vastagbélrák leírt kockázatát illetően fontos megkülönböztetni a különböző termékeket. Carr és mtsai. átfogó metaanalízist írtak, amely részletesen felsorolja a vastagbélrák kockázatát a különböző hús altípusok esetében [31]. Különösen a marhahústermékek növelték jelentősen a vastagbélrák kockázatát, az elfogyasztott mennyiségtől függően (RR = 1,24; 95% CI = 1,07–1,44). A végbélrák esetében ez az összefüggés nem létezik (RR = 0,95; 95% CI = 0,78–1,16). Úgy tűnik, hogy a sertéshús fogyasztása nem növeli a kockázatot (RR = 1,07; 95% CI = 0,90–1,27). A marhahúshoz és a sertéshúshoz viszonyított csökkent adatállomány ellenére a bárány esetében meg lehet állapítani a vastagbélrák megnövekedett kockázatát (RR = 1,24; 95% CI = 1,08–1,44). Ezzel szemben a baromfihús fogyasztása nem jár megnövekedett kockázattal (RR = 0,96; 95% CI = 0,88–1,04). A táplálkozással kapcsolatos legnagyobb európai prospektív tanulmányban (European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition - EPIC, lásd még a 2. táblázatot) kimutatták, hogy a feldolgozott vörös hús már ismert asszociációi mellett a halfogyasztás negatívan összefügg a vastagbélrákkal (HR = 0,69; 95% CI = 0,54-0,88; [32]).

A táplálkozási állapot szorosan összefügg az étel bevitelével. A fent leírt ételek mellett epidemiológiai bizonyítékok vannak arra, hogy különösen az elhízás a vastagbélrák kialakulásának kockázatát hordozza magában. Ma és mtsai metaanalízise. összefüggést mutatott a vastagbélrák kockázata és az elhízás között [33]. Az elhízottak és a normál BMI összehasonlítása pozitív összefüggést mutatott (RR = 1,33; 95% CI = 1,24–1,42), a derék kerülete hasonló eredményeket adott (1,46; 95% CI = 1,38 -1,60). Összefoglalva elmondható, hogy a nyugati életmód és étrend jelenségei jelentősen befolyásolják a betegségek kockázatát. Különösen a magas kalóriatartalmú vagy magas zsírtartalmú étrend következményei, mindenekelőtt a túlsúly, valamint a feldolgozott és vörös hús túlzott aránya az étrendben megelőző megközelítéseket eredményez a betegekkel való napi érintkezés során, mert a vastagbélrák kockázatának csökkentése is lehetségesnek tűnik.

A vastagbélrák kockázatának csökkentése élelmiszer-összetevők révén

A húsfogyasztás fent említett negatív összefüggései mellett más ételeket is intenzíven vizsgáltak. A tejtermékek mellett széleskörű adatok állnak rendelkezésre a gyümölcsökről, zöldségekről és különösen a rostokról.

Az EPIC vizsgálatból olyan érdekes asszociációk alakultak ki, mint a tej és tejtermékek inverz asszociációja (2. táblázat). Részletesen, a tejbevitel fordítottan összefügg a vastagbélrákkal (HR 200 g/nap 0,93; 95% CI = 0,89–0,98), napi 200 g tej esetén 7% -kal csökken a kockázat [ 34]. Ez más tejtermékekre is vonatkozik, beleértve a sajtot (aHR 0,87; 95% CI = 0,76-0,99) és a joghurtot (aHR = 0,86; 95% CI = 0,78– 0,95). Ezenkívül a vastagbélrák kockázatának 14% -os csökkenése van napi 400 g tejtermékenként. Ennek oka a kalciumtartalomnak tűnik. A laboratóriumi vizsgálatok közvetlen hatást mutattak a vastagbél hámsejtjeire, ahol a kalcium aktiválhatja a sejthalált és befolyásolhatja a differenciálódást. Ezenkívül más összetevők, például laktoferrin, D-vitamin, különféle zsírsavak és tejsavbaktériumok hatása még nem tisztázott kellőképpen. Az EPIC-tanulmányban a vastagbélrákhoz kapcsolódó halálozások vizsgálata csak a joghurt védőhatását tudta meghatározni [35].

Bélbaktériumok és vastagbélrák

Hogyan befolyásolhatják az élelmiszer-adalékanyagok a bél egészségét?

A jövőbeni vizsgálatoknak meg kell majd mutatniuk, hogy az állatkísérletek eredményeit át lehet-e vinni az emberekre. A rejtvény másik része azonban felmerül abban a nagy rejtélyben, hogy a nyugati étrend miért kapcsolódik a vastagbélrák és az általános betegség fokozott kockázatához.

Rövidítések

Korrigált kockázati arány/korrigált kockázati hányados