Kiváló kutatás A fehérjék hogyan alakulnak Tudás
Frissítve: 19.03.15 - 20.23
A fehérjének (vörösnek) megfelelő formát kell öltenie, hogy el tudja látni rendeltetését.
Franz-Ulrich Hartl és Arthur L. Horwich sejtbiológusokat Paul Ehrlich és Ludwig Darmstaedter-díjjal tüntették ki a frankfurti Paulskirche-ben.
Nélkülük semmi sem működik: A fehérjék az élet építőkövei - az aminosavak pedig az egyes kapcsolataik. Ma már tudjuk, hogy nem csak a helyes szekvencia számít, hogy egy fehérje el tudja látni a tervezett funkcióját. A fehérjének szintén megfelelő formát kell öltenie, és nem csak hosszú féregként kell a sejtben feküdnie. Több ezer mással együtt lenne egy szép kusza.
A fehérjéknek azonban önmagukban nem sikerül megfelelő formába hozniuk magukat, támogatásra van szükségük. Ezeket úgynevezett hajtogatási segédanyagokból kapják, amelyek maguk is fehérjék. Ha ez a folyamat nem megy megfelelően, a sejt káoszba kerül. A helytelenül összehajtott fehérjék számos neurodegeneratív betegség okozói, például az Alzheimer-kór demenciája, az amiotróf laterális szklerózis (ALS), amelyet Stephen Hawking szenvedett, vagy a Parkinson-kór. De ezek a metabolikus betegség cisztás fibrózisának alapját is képezik, és elősegítik az időskori cukorbetegséget.
Három évtizeddel ezelőttig az érintett mechanizmus ismeretlen volt. Franz-Ulrich Hartl és Arthur L. Horwich sejtbiológusok felfedeztek egy molekuláris hajtogatógépet, megfejtették annak elveit és megmutatták az orvostudomány jelentőségét. Ezért mindketten megkapták a 120 000 euróval felruházott Paul Ehrlich- és Ludwig Darmstaedter-díjat tegnap a frankfurti Paulskirche-ben. A rangos tudományos díjat 1952 óta, március 14-én, Paul Ehrlich születésnapján adják át minden évben. Később 23 díjazott Nobel-díjat is kapott.
Franz-Ulrich Hartl (62) orvos és biokémikus, 1997 óta vezeti a müncheni Max Planck Biokémiai Intézetet. Arthur L. Horwich (67) orvos 1984 óta tanít az Egyesült Államokban, a Yale Egyetemen, kutatást végez a Boyer Center for Molecular Medicine-en, a Genetikai Tanszéken és a Howard Hughes Medical Institute-ban.
Mindkettő "jelentősen hozzájárult a neurodegeneratív betegségek megértéséhez" - magyarázta Thomas Boehm, a Max Planck Immunobiológiai és Epigenetikai Intézet igazgatója és a Paul Ehrlich Alapítvány igazgatóságának elnöke. Ezeknek a „kiemelkedő tudósoknak” a különleges érdeme nemcsak a hajtogatási segédanyag felfedezésének köszönhető, hanem annak is, hogy először látta a problémát.
Az 1980-as években a fehérje hajtogatása már senkit nem érdekelt, mert a folyamatot 1961 óta egyértelműnek tekintették; az amerikai Christian Anfinsen 1972-ben kémiai Nobel-díjat kapott. Kimutatta, hogy a kémcsőben kibontakozott fehérjék automatikusan újra felveszik háromdimenziós alakjukat. Ezért feltételezték, hogy az aminosav-szekvenciában található információk segítenek megtalálni az alakjukat.
A nyertesek: Arthur L. Horwich (balra) és Franz-Ulrich Hartl.
Hartl és Horwich óta tudjuk: Ez elvileg igaz - de a kémcsővel ellentétben ez a folyamat nem lehetséges a sejtben. A két tudós az 1980-as évek végén egy kitérő után jutott erre a következtetésre: Horwich a sütőélesztő mutált törzsét tanulmányozta és értetlenül állt. Megállapította, hogy a fehérjék már nem hajtódtak vissza, miután kiterjesztett állapotban szállították őket a mitokondriumba, a sejtek „erőműveibe”. A korábbi feltételezések szerint ennek nem kellett volna megtörténnie. Mivel feltételezték, hogy ennek a hajtogatási folyamatnak spontán kell végbemennie.
Arthur L. Horwich összeállt Franz-Ulrich Hartllal. Együtt szerették volna megtudni, mi a hiba ebben az élesztő törzsben. Közelebbről megvizsgálták a mutált gént. Apránként rájöttek, hogy a sejtben van egy komplex gépezet, amely felelős a fehérjék hajtogatásáért. Kis eltérésekkel minden élőlényben jelen van, mondja Hartl, a baktériumtól az emberig.
Kutatásaik során a tudósok megtalálták azokat a fehérjéket is, amelyek központi szerepet játszanak ebben a folyamatban a hajtogatás segédanyagaként. Chaperoneknek hívják őket, ami angolul azt jelenti, hogy "kísérő". Segítenek az "exponált" fehérjéknek abban, hogy egy védett térben a helyes alakba kerüljenek. A hajtogató segédeszköz fontosságának felméréséhez figyelembe kell venni a cellában kialakult helyzetet. Óriási tömeg van ott: egyetlen emberi sejt 20 000 és több más fehérjét tartalmaz, magyarázza Hartl. Elképzelheti ezt a szoros együttműködést, mint egy teljesen elfoglalt metrókocsi: Nincs hová zavartalanul fordulni és fordulni, a fehérjék azt kockáztatják, hogy összeütköznek vagy elakadnak, amikor összehajlanak.
Ekkor a kis segítők, a kísérők a fehérjék oldalára ugranak. Megvédik a hosszúkás fehérje láncokat a környezettől, és ezáltal lehetőséget adnak számukra, hogy gyorsan és zavartalanul megfelelő formába és helyzetbe kerüljenek.
De hogyan működik pontosan? A tudósok kiderítették, hogy létezik egy molekula, amely kifejezetten a hajtás védelmét szolgálja, egyfajta tartály, amely két gyűrűből áll egymással, hasonlóan egy fánkhoz. Ez az üreges henger felülről és lentről fedéllel van lezárva - magyarázza Horwich. Ragadós, víztaszító felületük alapján felismeri a fehérjéket kibontott állapotban. Ha a fehérjék helyesen vannak hajtogatva, befelé irányulnak, és a háromdimenziós szerkezet elrejti őket. Mivel maga a hengeres molekula ilyen ragacsos felülettel rendelkezik, képes megfogni a kibontakozott fehérjéket és behúzni őket, magyarázza Hartl - mint egy húsevő növény. Ezután a fedél becsukódik.
A rosszul összehajtott fehérjék összetapadnak
Az üreges henger ekkor megváltoztatja alakját. Tágul, felszabadítja a fehérje láncot, és lehetőséget ad rá, hogy minden irányba megforduljon és összecsukódhasson, anélkül, hogy a külső hatásokat zavarná. "1030 különböző hajtogatási minta létezik" - mondja Hartl; "Olyan, mint egy szuper nano origami." Miután ez megtörtént, a molekula szabadon engedi a fehérjét. Ha még nincs megfelelően behajtva, lehetősége van visszatérni az üregbe és megpróbálni újra. Ez addig ismétlődik, amíg a fehérje tökéletesnek látszik - vagy elutasítják felhasználhatatlannak. Ebben az esetben a fehérjét felaprítják, és a felszabadult aminosavakat a sejt újrafelhasználja.
Ha ez a mechanizmus nem működik megfelelően, a sejt hatalmas nehézségekbe kerülhet. Egyrészt a helytelenül összehajtott fehérjék nem tudják ellátni a feladatukat. A rosszul összehajtott fehérjék összetapadnak, mivel ragadós felületük nincs bent, mert annak lennie kellene. Az ilyen parafa fehérjék vonzzák egymást, addig kapaszkodnak egymásba, amíg nagyszámú aggregátum képződik. "Szerkezetileg ugyanaz történik, mint egy tükörtojás sütésekor" - magyarázza Hartl. A csomókat ezután plakkokként rakják le a sejtbe. Az idegsejtek különösen hajlamosak a hajtogatási problémákra, mert nem képesek regenerálódni, és teljesítményük az életkor előrehaladtával csökken.
Ma a díjazottak önállóan kutatják a chaperonok szerepét a neurodegeneratív betegségekben. Arthur L. Horwich ALS-t, Franz-Ulrich Hartl-t vállalt az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a Huntington-kór kezelésében. Mindkettő egyik megközelítése a hajtogatási segédanyagok mennyiségének növelése a cellában. Ennek hátterében az az ötlet áll, hogy a hajtogatógép fokozott aktivitásával ellensúlyozzuk a fehérjék lerakódását ezekben a betegségekben. A remény: ha kevesebb lenne a fehérjehulladék, a betegeket megvédhetnék betegségük súlyos tüneteitől.
Idén a Paul Ehrlich Alapítvány fiatal tehetségeknek járó, 60 000 euróval járó díját egy kutató kapta, aki a neurodegeneratív betegségek molekuláris alapjaival foglalkozik. Dorothee Dormann, a müncheni Ludwig Maximilians Egyetem Orvosbiológiai Központjától kapta, mert megtudta, hogy két fehérje bezárása a sejtmagból elősegíti az ALS és a frontotemporális demencia kialakulását. Ő is reméli, hogy ezeket az ismereteket felhasználja a terápia célmolekuláinak megtalálásához.