Lab folyóirat online kulcsszó - BBSome
készítette: Mario Rembold (Laborjournal - 3. kiadás, 2015)
Vakság, süketség, vesekárosodás, rosszul formált kezek, túl sok ujjal, kognitív zavarok és elhízás - ezek a tünetek a Bardet-Biedl-szindróma (BBS) kapcsán jelentkezhetnek. A betegség súlyossága változhat, és minden lehetséges szervet érinthet. Szerencsére a BBS nagyon ritka, csak 100 000 újszülöttet érint.
A BBS-hez idővel kapcsolódó gének többségét megszámozták. Ez a lista jelenleg tartalmazza a BBS1-t 19-ig. Csak egyikük mutációja válthatja ki a szindrómát.
Mivel a kutatók a 2000-es évek elején egyre több BBS-gént azonosítottak, a nyom egy kicsi, de finomsejtes organellumhoz vezetett: az elsődleges ciliumhoz. Ha nincs túl sok köze a sejtbiológiához, akkor a „csillókra” gondolva csak a rugalmas szempillákra gondolhat, mivel ezeket a parameciából vagy a tüdő csilló hámjából ismerjük.
Elsődleges cilium: ahol a BBSome (kék) vándorol.
Ezen másodlagos csillók mellett vannak még az elsődleges csillók is. Ezeket korábban nem tartották aktív mobilnak. Hiányzik nekik a két központi mikrotubulus is, így azok csak úgy kinyúlnak a sejtből, mint az antennák. És pontosan ez a funkciójuk, mert vegyi, mechanikai vagy optikai jeleket fogadnak és továbbítják a cellába további feldolgozás céljából. Például a rodopsin a retina fotoreceptoraiban ül módosított csillókban. A belső fülben lévő szőrsejteknek szükségük van csillóikra, hogy elnyelik a baziláris membrán rezgéseit, és végül elektromos jelekké alakítsák azokat. Az embrionális fejlődés során pedig a Wnt és a Hedgehog jelátviteli utak receptor fehérjéi koncentrálódnak a ciliáris membránban, és a kontrollmintázat kialakulása. Az elsődleges csillók a legtöbb, vagy talán az összes emlős sejtben megtalálhatók. A tudás jelenlegi állása szerint azonban a csillókban nem történik fehérjeszintézis, így a megfelelő anyagot célzottan kell leadni. 2007-ben Maxence Nachury et al. a Stanford Egyetemtől egy fehérjekomplexum, amely jelentősen részt vesz ebben a transzportban: A BBSome (Cell 129: 1201-13).
A BBSome az elsődleges csillók tövében helyezkedik el, és hétet tartalmaz a korábban jellemzett BBS fehérjékből, és egy akkor újonnan felfedezett BBIP10 nevű fehérjét. A fehérjekomplexum erősen konzerválódott, és minden csillószervezetben előfordul - a Chlamydomonas zöldalgától kezdve az emberig. A gombákban, az amőbákban és a növényekben, azaz a csillók nélküli eukariótákban azonban nem található BBSome. Ha a BBSome komplex működését megzavarja a kiütés, még a fonálféreg Caenorhabditis elegans is olyan fenotípust mutat, amely a BBS-betegekre emlékeztet: a férgek elhíznak, csillóik lényegesen rövidebbek, mint a vad típusban. Az organellumok biogenezise megzavarodik, mert a fehérjék intraflagelláris transzportja (IFT) már nem megfelelően megy végbe. Azok a fehérjék, amelyek a kilenc mikrotubulus párból építik és fenntartják a központi keretet, részt vesznek az IFT-ben. A BBSome-ra azért is szükség van, hogy a membránfehérjéket a csillókba szállítsa, és így ezeket a sejtantennákat érzékennyé tegye egy adott jelre.
A ciliáris membránnak szánt fehérjék eleinte a vezikulák membránjaiba ragadnak, amelyeket a Golgi-készülék leköt. Ezek a vezikulák a cilium tövéhez vándorolnak, ahol összeolvadnak a membránnal. Már 2001-ben, hat évvel a BBSome felfedezése előtt amerikai kutatók kimutatták a karmos békán, hogy az aktivált formájú kis G-fehérje Rab8 szükséges ahhoz, hogy ezek a vezikulák összeolvadjanak a membránnal. Ha csak a mesterségesen bejuttatott, konstitutívan inaktív variáns található a sejtben, akkor a rodopsin nem jut be a csillókba, és a retina degenerációja következik be (Mol Biol Cell 12: 2341-51).
Az inaktív Rab8 a citoplazmában úszik, és egy GDP-molekulával van ellátva. Az aktiváláshoz a Rab8-nak olyan fehérjére van szüksége, amely GDP-jét GTP-re cseréli. Az egyik ilyen átváltási tényező a Rabin8. A Rabin8 kötődik a BBSome-hoz, és ezután elérhető a Zilium tövében. A Rab8 így aktiválható a BBSome-on keresztül, és az értékes rakomány a csilló membránjába kerül.
Az Esben Lorentzen körüli csapat a Martinsried Biokémiai MPI-ben nemrégiben megvizsgálta az Arl6-tal, egy másik kis G-fehérjével való kölcsönhatást. Az Arl6 kötődik a BBSome-hoz, és közel tartja a sejtmembránhoz. Azonban csak az Arl6 GTP-változata képes toborozni a BBSome-ot. Lorentzen és munkatársai elemezték a fehérjekomplexek kristályszerkezetét, és megállapították, hogy a BBSome BBS1 génjének bizonyos mutációi megakadályozzák az Arl6-hoz való kötődést, még akkor is, ha GTP-vel van ellátva és így aktiválódik. És ezek a mutációk az összes BBS-beteg 30 százalékában megtalálhatók. (Nat Struct Mol Biol. 21: 1035-41). Egyébként az Arl6 is régi ismerős: ennek a fehérjének a génjét BBS3 néven dokumentálják, és már 2004-ben társult a Bardet-Biedl-szindrómával.
Végül meg kell említeni, hogy a BBSome nem kizárólag a csillók tövében helyezkedik el, hanem behatol a csillókba, ahol a csúcsáig és vissza vándorol - és ezáltal támogatja az intraflagelláris transzportot (Nat Cell Biol 14: 950-7) . Ugyanez vonatkozik a BBSome-ra is: kicsi, de mozgékony.
Utolsó változtatások: 2015.12.03