26 Krónikus mieloid leukémia (CML) Frissítés

bevezetés

A krónikus mieloid leukémiát (CML) a hematológiában mint modellbetegséget tekintik, mivel először Virchow és Bennett írta le 1845-ben (1, 2). A CML, mint pacemaker a rosszindulatú betegségek diagnosztizálásában és terápiájában, azóta megnyitotta az utat a hematoblastosisok és a rosszindulatú proliferatív betegségek megértése és lehetséges gyógyítása szempontjából.

krónikus

Az elmúlt évtized hatalmas tudásnövekedése olyan előnyöket hozott a CML-ben szenvedő betegek számára, amelyeket korábban nem tartottak lehetségesnek. A patogenetikailag felelős kináz enzimspecifikus "kis molekulák" általi gátlása prototípus terápia, lenyűgöző klinikai hatékonysággal. Az IRIS vizsgálat (International Randomized Interferon vs. STI 571) (3) adatai a korábbi standard interferon-α-val szemben az imatinibel, mint kináz inhibitorok eloszlatták a kezdeti szkepticizmust. Ma a terápiaoptimalizálás kulcsfontosságú terápiás kérdései érvényesek, különös tekintettel a nemkívánatos hatásokra és a megfelelésre, valamint a terápiás siker megőrzésére és végső soron az imatinib-siker fordítására más leukémiás betegségek és neoplazmák esetén.

klinika

A CML az újonnan diagnosztizált leukémia körülbelül 15% -át teszi ki, előfordulási gyakorisága 2/100 000, de az életkor előrehaladtával növekszik, így a betegek többsége 60 évnél idősebb a diagnózis idején. A férfiakat körülbelül 1,5-szer nagyobb valószínűséggel érintik, mint a nőket.

A diagnózist többnyire véletlenül állítják fel, leggyakrabban leukocytosis, splenomegalia, trombocitózis vagy a kompromittált eritropoézis klinikai tünetei és az egymást követő anaemia alapján. Súlycsökkenés, thrombocytopenia vagy láz ritkán fordul elő.

Hagyományosan, citogenetikailag, a t (9; 22) (q34; q11) transzlokáció általában a betegek 90% -ában fordul elő tipikus, néha összetettebb formában, vagyis több, mint a 9. és 22. kromoszóma. Kiterjesztett módszerek, például fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) vagy PCR alkalmazásával további úgynevezett maszkos BCR-ABL transzlokációk detektálhatók, az összes CML-esetnek csak 7% -a marad Philadelphia kromoszóma negatív.
A BCR-ABL géntermékeknek vannak betegspecifikus változatai. Ezek különböznek a fúziós pontok helyzetétől és az ezekből származó fúziós termékektől (például b2a2-BCR-ABL vagy Iab3-ABL-BCR). A rövidítések jelzik a fúziós pont helyét a két érintett gén között. Bár az ABL-kináz funkciója még nem tisztázott egyértelműen, elmondható, hogy a hematológiai őssejtben a szabályozatlan kináz-aktivitás mind az akut limfoblasztikus, mind a krónikus mieloid leukémiát kiválthatja. Ugyanakkor további citogenetikai változások felelősek az adott betegség előrehaladásáért és dinamikájáért (aneuploidia, génamplifikáció, pl. C-myc, vagy mutációk, pl. Ras, p53)

Az Imatinib (Glivec ®) klinikai bevezetéséig a CML-t csak allogén őssejt-transzplantációval lehetne határozottan gyógyítani; a citogén remissziókat az interferonnal kezelt betegek alig kevesebb mint 10% -ánál is észlelték.

Kezdeti diagnózis

A differenciáldiagnózis szempontjából a CML-t meg kell különböztetni más krónikus myeloproliferatív betegségektől. A leukocitózisokat (10-20 G/L) klinikai magyarázat nélkül, pl. Fertőzés, szteroidok, paraneoplasztikus, biopsziát kell végezni a csontvelőben (CM). A fehérvérsejtszám a normál Hb-vel rendelkező vérlemezkék emelkedésével együtt gyanús a CML jelenlétében. A CML esetében a morfológiailag nem feltűnő balra tolódás nyilvánvaló az ALP (alkalikus leukocita-foszfatáz) csökkenéséből. Ezen túlmenően vannak trombocita érési rendellenességek, anisothrombocytosis és thrombocyta makrocytosis értelmében, néha vérzési szövődményekkel. Az eritrociták kezdetben morfológiailag normálisak, majd anizocitózis és poikilocitózis jelenik meg. A basophilia, ha jelen van, támogatja a diagnózist, ugyanakkor prognosztikailag kedvezőtlen jelet képvisel.

A diagnózis idején összegyűjtendő adatok:

  1. Előzmények: tünetek, korábbi betegségek, gyógyszeres kezelés, teljesítmény (Karnofsky/WHO), nikotin
  2. Szociális anamnézis: érettségi bizonyítvány, családi állapot, foglalkoztatási helyzet (ezek az adatok előrejelzőek!)
  3. Klinika: méret, súly, lép-/májméret klinikailag vagy sonográfiailag, szív-, máj-, veseelégtelenség, extramedulláris megnyilvánulások.
  4. Laboratórium: vérkép differenciálással, retikulociták, normoblasztok, kreatinin, karbamid, LDH, GOT, GPT, gGT, bilirubin, összes fehérje, Quick/INR, TSH
    KM szövettan és citológia: biopszia, Giemsa, szálfestés, vasfestés
    Citogenetika: Philadelphia kromoszóma +?, További aberrációk, Del 9q +?, Ha PCR negatív FISH
  5. Molekuláris diagnosztika: perifériás vér, a kérdés BCR-ABL pozitív, vagy vannak atipikus átiratok.
  6. HLA tipizálás: Potenciális transzplantációs jelöltek, esetleg testvérek, standard transzplantációs előkészítés diagnosztika
  7. A betegség fázisának meghatározása: A perifériás vérben a bazofilek és eozinofilek 20% -ot meghaladó százalékos aránya jelenti a gyorsulási szakasz kezdetét. Ha a robbanások meghaladják a perifériás vér PMN-jének 30% -át, akkor robbanásválság következett be.

Az EBMT-Score [transzplantációval kapcsolatos kockázat a CML-Pat. Gratwohl és mtsai. (4)] és a Hasford-pontszám (5) a meghatározó. Ez utóbbi meghatározása a fent összegyűjtött paraméterek felhasználásával történik, és meghatározható az interneten elérhető program segítségével (www.pharmacoepi.de).

terápia

Terápiás elvárások

Az imatinib nagyon sikeres volt a CML kezelésében. Az interferon-α-t és az alacsony dózisú Ara-C-t tartalmazó eddigi legjobb terápiához képest a várható élettartam az imatinib „előzetesen” kezelt betegek teljes csoportjában 6,23 évvel, vagy kétszer annyival nőtt (10). De ez csak egy fele az életkornak megfelelő kollektív átlagos várható élettartamának, 15,3 és 31 év. Tehát még van hová fejlődni, és szükség van rá, amely hangsúlyozza a betegek aktív toborzásának hasznát a folyamatban lévő vizsgálatok során.

1. táblázat: A jelenleg aktív, fontos CML vizsgálatok áttekintése (kép nagyítása: kattintson a képre)


2. táblázat: A CML IV vizsgálat jelenlegi karjai (kép nagyítása: kattintson a képre)

· Az IFN-α és az imatinib + AraC utáni imatinib karok bezárultak
· A folyamatban lévő tanulmányokról lásd: www.kompetenznetz-leukaemie.de

A C kar a houstoni MD Anderson Center megfigyelésein alapszik, hogy ezzel a dózissal (a 400 mg/nap imatinibhez képest) lényegesen több (90% vs. 60%) és gyorsabban teljes beteg jutott teljes citogenetikai remisszióba (11). A dózis emelésének ára megnövekedett myelotoxicitás volt, ami szükségessé tette a dózis csökkentését és néha növekedési faktorok alkalmazását. A betegek kétharmada egy év múlva is kezelhető volt a megemelt dózissal, a többi beteg fele még mindig 600 mg imatinibet kapott naponta.


Monitorozás imatinib-terápia alatt: Citogenetikai és molekuláris biológiai módszereket alkalmaznak a terápia sikerének nyomon követésére. Ez meghatározza a beteg válaszát. A metafázisos FISH (csontvelő) mellett a perifériás vér BCR/ABL transzkriptumait PCR alkalmazásával számszerűsítik. A terápia kezdetén a tumorsejt-terhelés általában meghaladja a 1012 sejtet. Teljes molekuláris remisszió esetén a CML-tipikus transzkriptumok már nem mutathatók ki. Ezt csak a betegek körülbelül 5% -a éri el. Itt van az egyik megmaradt daganatsejt-terhelés Dr. med. Frank Stenner, a zürichi egyetemi kórház onkológiai klinikája és poliklinikája