Légzési lánc rendellenességek eUegyetem Ritka betegségek

Danina Muntean

Klinikai meghatározás

rendellenességek

A légzési lánc működési rendellenességeit jelöli, amelyek közvetlen következménye a sejtek energiahiánya, intenzív aerob metabolikus aktivitással rendelkező szövetek, elsősorban a vázizom (myopathia), az agy (encephalopathia/neuropathia) és a szív (cardiomyopathia) domináns multisysteem károsodásával.

Osztályozás

én. A mutációk által okozott betegségek AMitokondriális DN

Genetikai szempontok

pontmutációk az mtDNS-ben befolyásolják:

• a mitokondriális fehérjék szintéziséhez szükséges gének, leggyakrabban tRNS-gének, ennek következménye az összes légzőszervi komplex másodlagos károsodása, kivéve a CII-t (amelynek szintézise nukleáris szinten van kódolva);

• a légzési lánc alegységének fehérjéit kódoló gének, ennek következménye annak egy bizonyos alegységének szintézisének elszigetelt károsodása.

A mutációk eloszlása: homoplazmatikus (minden szövetben hasonló) és heteroplazmatikus (változó, mutáns DNS és normál DNS van ugyanabban a szövetben).

A mutációk gyakorisága: 6 -17/100 000

Klinikai szindrómák - Általános jellemzők

• szigorúan az anyai vonalon történő átvitel (mivel a megtermékenyített petesejt mitokondriumjai csak a petesejtből származnak, nem a spermiumokból) minden utódra, nemtől függetlenül;

• a „küszöb” hatás jelenléte: a mutáns mitokondriális DNS százalékának meghaladnia kell egy bizonyos küszöbértéket a klinikai szindróma kialakulásához;

• mitotikus szegregáció jelenléte: a leánysejtekben a mutáns mtDNS százaléka megváltozhat az osztódás során, ami a küszöb gyors túllépésével a genotípus változásához vezethet;

• a tejsavas acidózis állandó;

- A harántcsíkolt izmok masszív mitokondriális proliferációja felelős a vörös izomrostok megjelenéséért, amelyek jellemzően negatívak a citokróm c-oxidáz aktivitása szempontjából.

nak,-nek. Sindromul MELASMitokondriális encephalopathia tejsavas acidózissal és Soc)

az mtDNS heteroplazmatikus pontmutációja, az esetek több mint 80% -ában a mitokondriális tRNS gén (tRNS (Leu) (UUR) A3243G mutációja van jelen.

• a betegség 15 éves kor körüli kezdete encephalopathiás megnyilvánulásokkal (migrénes fejfájás, hányás, szinkopiás stroke epizódok, hemiplegia, halláskárosodás);

• myopathia az élet 5. évtizedében, aszténia és testtűrés;

• disztális szenzoros polyneuropathia paresztéziákkal és hyporeflexiával

• kardiomiopátia az esetek 15% -ában

• tejsavas acidózis, megnövekedett szérum CK szint, csökkent CI és CIV komplexek aktivitása, kortikális multifokális elváltozások MRI-n, normális EMG vagy myopathia jelenléte.

A betegség klinikai lefolyása nagymértékben változó, kezdve a tünetek nélküli, normál korai fejlődéstől a progresszív izom-aszténiaig, a tejsavas acidózisig, a kognitív diszfunkcióig, az epilepsziás rohamokig, a stroke-szerű epizódokig, az encephalopathiáig és az idő előtti halálig.

Ennek a szindrómának a jelenlegi terápiás lehetőségei az antioxidánsok, a légzőszervi szubsztrátok és kofaktorok vitaminok formájában történő beadása, bár eddig nem tapasztaltak jelentős előnyöket ezekkel a módszerekkel.

b. Sindromul AZTnyolcadik

szindróma, amelyet a mtDNS többszörös hiányosságokkal társuló mutációja okoz (CI, CII, CIII), a mitokondriális ATP termelés drasztikus csökkenésével.

• a betegség az élet első évében az ataxia, a hányás és a hiperventilációs szindróma epizódjaival fordul elő leggyakrabban;

• verbális és motoros hiányokkal járó encephalopathia megnyilvánulásai (görcsösség, légzési rendellenességek), dystónia, hallás és/vagy látásvesztés;

• perifériás neuropathia csökkent idegvezetési sebességgel az axonális demyelinizáció miatt.

Laboratóriumi diagnózis

- domináns tejsavas acidózis a CSF szintjén (a vérhez képest), citokróm-oxidáz hiány az izombiopsziánál, szivacsos elváltozások, kétoldali fokális, szimmetrikus az MRI-n.

A betegség progresszív intellektuális és motoros regresszióval alakul ki, a halál kb. 2 évvel a betegség megjelenésétől számítva.

c. Sindromul AZTHAN (örökletes optikai neuropathia Leber)

Szindróma, amelyet az mtDNS több pontmutációjának jelenléte jellemez, amelyek mind befolyásolják a légzési lánc komplexének génjeit, a leggyakoribbak: G11778A, G3460A és T14484C.

• a betegség, amely férfiaknál gyakoribb, 30 éves kor körül látásvesztéssel jár (gyakran a betegség egyetlen megnyilvánulása);

• a látásvesztés fájdalommentes, progresszív, a mutációk súlyosságától függően változó evolúcióval jár, vagy látászavar vagy vakság helyreállításával a látóideg atrófiája révén;

• társult megnyilvánulások: kardiomiopátia preexcitation szindrómával, dystonia vagy spasztikus paraparesis.

Az mtDNS pontmutációival járó egyéb klinikai szindrómák a következők: NARP szindróma (neuropathia, ataxia és retinitis pigmentosa), kardiomiopátiák és gyermekkori encephalopathiák stb.

II. betegségek- mutációi által okozott mitokondrium ANukleáris DN (pl. MNGIE-szindróma - myopathia, neuropathia, emésztőrendszeri károsodás, encephalopathia; progresszív külső oftalmoplegia)

III. Az intergenomikus kommunikáció hibái: Nukleáris DNS mutációk, amelyek megváltoztatják a mitokondriális genom replikációjának/expressziójának szabályozását, ami az mtDNS többszörös deléciójához vagy az mtDNS redukciójához vezet.

Mivel az mtDNS-mutációk csökkentik a fő mitokondriális funkciót, a légzést és az ATP-képződést, ezeknek a betegségeknek a metabolikus terápiája célja az oxidatív foszforiláció stimulálása az edzéshez és a fizikai helyreállítási programokhoz kapcsolódó légzőszervi lánc-kofaktorok, például szukcinát és koenzim Q beadásával. hogy hosszú távon javíthatják e betegek életminőségét.