Máj porfíria
Manfred O. Doss, a Marburgi Philipps Egyetem klinikájának Klinikai Biokémiai Intézete
A 3. hepatológiai kollokviumban tartott előadás rövid változata
"A máj anyagcsere-betegségei"
2000. március 8-án az Essen Egyetemi Kórházban
A porfiria-diagnosztika legfontosabb klinikai kérdése a következő: Van-e a betegnek valóban porfíriája, vagy a porfirin-anyagcsere paramétereinek változását másodlagos, klinikai tünetmentes porfirinopátiának értelmezik-e. A porfirin-uria nem feltétlenül jelent porfíriát. Az enyhe vagy mérsékelt porfirinuria valószínűleg tünetmentes másodlagos kopoproporfirinuriára utal, mint patobiokémiai kísérő tünet máj- és vérbetegségek esetén.
Porphyria jelen lehet
a) akut, többnyire kólika-szerű hasi fájdalom esetén, neurológiai és kardiovaszkuláris tünetekkel kombinálva (paresztézia, perifériás bénulás, tachycardia és magas vérnyomás);
b) fényérzékenység, fény okozta bőrkárosodás, sérülékenység, bőrpír vagy hólyagosodás, amelyek hegekhez és pigmentációhoz vezetnek;
c) az a) és b) kombinációk esetében;
d) korábban nem diagnosztizált beteg vagy ismert beteg rokonának látens fázisában, akinek kórtörténetében porphyria-szerű tünetek vannak.
A porfíriák a genetikailag meghatározott anyagcsere-betegségek heterogén csoportja, multidiszciplináris jelentőséggel bír. Patogenetikailag a porfíriák a hemioszintetikus láncban lévő enzim örökletes hibáján alapulnak (1. táblázat), amely klinikailag csendben marad. A klinikai képet a metabolikus másodlagos reakciók alakítják, amelyek diagnosztikailag jellegzetes metabolitfelesleghez vezetnek a különböző porfíriákban. A hasi, neurológiai-pszichiátriai és bőrtünetekkel járó porphyrias klinikai polimptomatikája egy kezdetben szubklinikai porphyria folyamatból alakul ki. A klinikai tünetek előfordulása és súlyossága az anyagcserezavar mértékétől függ, amelyet a porfirin bioszintézisének metabolitjainak növekedése és objektivált patobiokémiai szempontból ismer fel. A leggyakoribb porphyria a porphyria cutanea tarda, egy nem akut forma, fotodermatózissal, majd akut intermittáló porphyria (AIP) és protoporphyria.
A hem bioszintézisében részt vevő enzimek génjei hat különböző kromoszómán helyezkednek el: 1, 3, 9, 10, 11 és 18. A porfírokat nagyfokú molekuláris heterogenitás jellemzi. Számos mutációt találtak szinte az összes porfíriában. Különösen nagy számban vannak különféle mutációk az AIP-ben. A 11q24 kromoszómában található porfobilinogén-deamináz-gén számos mutációjának egyike sem mutatott összefüggést az AIP klinikai fenotípusával. A génhordozóknak csak körülbelül 10-20% -ánál jelentkeznek klinikai tünetek.
Klinikai szempontból a porfíriák akut és nem akutakra differenciálódnak (2. táblázat). Csak az akut májporfíriák vezetnek akut porfíria szindrómához, és potenciálisan életveszélyesek, szemben a krónikus májporfírákkal, amelyek májkárosodással társulva porphyria cutanea tarda-ként jelentkeznek. Akut májporfíria esetén a hangsúly az AIP-re irányul, a porfirin és a hemobioszintézis szabályozásának megzavarásával. Ez a szabályozó rendellenesség a máj * -aminolä-vulininsav-szintáz indukciójával komplex patogenetikai folyamaton keresztül a betegség tüneteinek szakaszosan akut klinikai megjelenéséhez vezet: hirtelen jelentkező, kólika-szerű
1. táblázat Örökletes enzimhibák a hem bioszintézisében, mint a porfiria meghatározói.
hasi fájdalom, amely az ileus tüneteire fokozódhat; Hátfájás, hányás, székrekedés; Tachycardia és magas vérnyomás; neurológiai tünetek, például izomgyengeség, paresztézia, perifériás bénulás és epileptiform görcsök, valamint pszichózis vagy téves pszichózis vagy depresszió. A felemelkedő bénulás a tetra-paresisig a nem észlelt és kezeletlen porfír válság leggyakoribb szövődménye. A megnyilvánulási tényezők közül a porfirinogén hatású gyógyszerek az első helyen állnak (lásd a "Vörös Lista" gyógyszerlistáját). Éppen ezért az akut májporfírákat farmakogenetikai betegségeknek is nevezik. További megnyilvánulási tényezők a kalóriahiány, a nemi hormonok és a hormonszekréció endokrin amplitúdója, fertőzések, stressz és a túlzott alkohol.
2. táblázat: Májporfírák: differenciálódás és enzimhibák.
1. Akut intermittáló porfiria (autoszomális domináns) - porfobilinogén-deamináz
2. Porphyria variegata (autoszomális domináns) - protoporfirinogén-oxidáz
3. Örökletes koproporfiria (autoszomális domináns) - kopoproporfirinogén-oxidáz
4. * -aminolevulinsav-dehidratáz defektus porfiria (autoszomális recesszív)
1. Porphyria cutanea tarda, mint krónikus máj porphyria
(autoszomális domináns az esetek kb. 50% -ában) - uroporfirinogén-dekarboxiláz
2. Protoporphyria - eritropoetikus és erythrohepaticus (autoszomális domináns és recesszív) - ferrochelatase
Az akut májporfír szindróma diagnózisa a két porfirin prekurzor * aminolevulinsav és porfobilininogén, valamint a porfirinek vizelettel történő túlzott fokozott kiválasztásának specifikus bizonyítékain alapszik. Az akut és krónikus májporfírák differenciáldiagnózisához (2. táblázat) a porfirin paramétereinek további vizsgálata szükséges a székletben és a vérben.
A legfontosabb terápiás elv a glükózzal és a hemdel végzett szabályozó kezelés, amelyek mind a májban elnyomják a * -aminolevulinsav-szintázt: a "glükózhatás" és a "hem-represszió". A hem gyorsabban és intenzívebben működik, mint a glükóz. Ha a hemarginátot időben alkalmazzák, akkor gyors klinikai remisszió következik be, amely a porfirin paraméterek jelentős csökkenésével jár. A glükóz infúziók alkalmasak a korai terápiára. Ha neurológiai tünetek jelentkeznek, azonnal meg kell kezdeni a Haem-kezelést.
A hemargináttal hatékony gyógyszer áll rendelkezésre, amely gátolja a porfiria folyamat indukcióját és diszregulációját a májban. Ezenkívül a hemarginát stabilizálja a máj hemkészletét. Ez a specifikus hatóanyag a metabolikus expresszió csökkenése révén klinikai remisszióhoz vezet. A hemarginátot csak akkor szabad beadni, ha a klinikailag aktív AIP vagy más akut, májszimfonikus tünetekkel járó diagnózis megerősítést nyert. Ez azt jelenti, hogy a hemarginát alkalmazása a * -aminolevulinsav, porfobilinogén és porfirinek magas metabolitkiválasztása esetén javallt. Ugyanakkor a szénhidrátokban és fehérjékben gazdag ételeket szájon át vagy csövön keresztül kell adni. A betegség súlyos formái esetén a párhuzamos intravénás adagolás 300 - 400 g glükóz naponta ajánlott. A kezelés után ellenőrizni kell a porfirin bioszintézis kiválasztási paramétereit a terápia sikerességének objektiválása és az előrehaladás figyelemmel kísérése érdekében. Legalább felével, általában 80% körüli csökkenéssel kell számolni.
A hemarginát-kezelést akut terápiaként vezették be intravénás alkalmazással négy egymást követő napon. A késleltetési szakasz stabilizálása érdekében az intervallumterápia is fontos szabályozó intézkedésnek bizonyult az elmúlt években. Ez az intervall terápia, amelyet hetente egyszer végeznek, különösen azoknál az AIP-betegeknél javallt, akik hajlamosak ismétlődő klinikai exacerbációkra. Ennek a kezelésnek az a célja, hogy stabilizálja a hem bioszintézisének szabályozását exogén hem alkalmazásával. Ez a kezelés akkor sikeres, ha a szubjektív tünetek csekélyek, klinikai tünetek nem jelentkeznek, és a d-aminolevulinsav, porfobilinogén és porfirinek metabolit kiválasztása csak mérsékelten növekszik. Természetesen ez a terápia a máj porphyria egyéb akut formáihoz is alkalmazható, mint például a porphyria variegata, az örökletes koproporfíria és a Doss porphyria.
Közvetlenül a diagnózis felállítása után fel kell függeszteni azokat a porfirinogén gyógyszereket, amelyek a függelék „Akut májporfíria elleni gyógyszerek” részében található vörös listán szerepelnek, és ezentúl kerülni kell. A további kezelési intézkedések közé tartozik a tüneti terápia (pl. Opiátok fájdalom esetén, propranolol magas vérnyomás és tachycardia esetén, ondan-setron hányás esetén).
A fotodermatosis porphyria cutanea tarda, egy krónikus máj porfiria, amely különböző patogenezisű és súlyosságú májkárosodással jár, a májban és a vizeletben lévő porfirinek száma diagnosztikailag releváns konstellációkban megnövekedett, míg a porfirin prekurzorok nem olyanok, mint az AIP-ben. A porphyria cutanea tarda-t, a porfirintároló betegséget vérellátással és/vagy klórokin-kel kezelik kis dózisokban a porfirinek májból való eltávolítása érdekében. Az elmúlt években az alacsony dózisú klorokin-kezelés optimálisnak bizonyult, feltéve, hogy kerülik az alkoholt és ösztrogént tartalmazó gyógyszereket.
A protoporphyria, a porphyria cutanea tarda és az akut intermittáló porphyria után a harmadik leggyakoribb porphyria fő tünete a patológiás protoporphyrinemia által okozott magas fényérzékenység. A betegek körülbelül 25% -ában hepatobiliaris szövődmények jelentkeznek, amelyek súlyos kolesztázisos májcirrhosissá válhatnak. Ennek oka a protoporfirin májban történő tárolása ferrokelatázhiány és a vörösvérsejtekből felhalmozódó lipofil protoporfirin csökkent clearance-e miatt, amely csak a máj-epehólyagban ürülhet ki. A protoporfirin magas koncentrációban hepatotoxikus hatást fejt ki. A vizeletben végzett kopro-porfirin teszt alkalmas a szubklinikai májbetegségek korai diagnosztizálására. A kezelést ursodeoxicholsavval hajtják végre, hogy mobilizálják és eltávolítsák a májból a protoporfirint. A kolesztatikus cirrhosis előrehaladott stádiumában a májtranszplantáció az egyetlen lehetséges terápia.
1. Doss, M. O.: A porfirin és a hem bioszintézisének rendellenességei által okozott betegségek. In: Gerok, W., Chr. Huber, T. Meinertz, H. Zeidler (szerk.): Gross, R., P. Schölmerich, W. Gerok: Die Innere Medizin (10. kiadás). Schattauer, Stuttgart 2000, 1175-1192.
2. Doss, M. O., M. Doss: A haem anyagcseréjének betegségei. In: Paumgartner, G. (Szerk.): A belső betegségek terápiája (9. kiadás). Springer, Heibelberg-New York 1999, 798-810.
3. Doss, M. O., M. Honcamp, M. Doss: Gyógyszerek akut máj porphyriashoz és az érzéstelenítésre vonatkozó ajánlások. In: Rote Liste 2000. Editio Cantor, Aulendorf/Württ. 2000, 564-565.
4. Kappas A., S. Sassa, R. A. Galbraith, Y. Nordmann: A porfíriák. In: Scriver, C. R., A. L. Beaudet, W. S. Sly, D. Vale (szerk.): Az örökletes betegség metabolikus és molekuláris alapjai (7. kiadás). McGraw-Hill, Inc., New York 1995, 2103-2159.