Metformin A Metuzulától a gyógyszerek között az új csodaszerig, a ScienceBlogig
A metformin, egy kis szintetikus molekula, több mint 50 éve az első számú a II-es típusú cukorbetegség kezelésében. Nagyon magas hatékonyság mellett a metformin kellemesen kevés nemkívánatos mellékhatást mutat, és évente több mint 100 millió beteg használja. Majdnem számtalan klinikai vizsgálatot végeztek a gyógyszerrel kapcsolatban. Hartmut Glossmann farmakológus - a biokémiai farmakológia úttörője - elmondja, hogy e tanulmányok retrospektív elemzései miként tárják fel most rendkívül széleskörű új hatások lehetőségét - többek között a rák, a gyulladás és az öregedési folyamat késleltetése terén.
A WHO adatai szerint világszerte 347 millió ember szenved cukorbetegségben, 90% -uk II-es típusú cukorbetegségben, a cukorbetegség nem inzulinfüggő formájában (korábban „senior diabetes” néven ismert) - és ez a tendencia növekszik. A megnövekedett vércukorszint (hiperglikémia) hosszú távon súlyos károsodásokhoz vezet, különösen a szív- és érrendszeri és idegrendszeri károsodásokhoz. A krónikus állapot kezelésében az első számú a metformin. A gyógyszert több mint 50 éve használják sikeresen (Ausztriában, többek között Glucophage, Diabetex márkanév alatt), és évente több mint 100 millió betegnek írják fel.
A gyógynövényektől a gyógyszerekig
A metformin egy kicsi, nitrogénben gazdag, erősen bázikus molekula, amely az úgynevezett biguanidinek csoportjába tartozik (ezek 2 kondenzált guanidint tartalmazó vegyületek; 1. ábra).
1. ábra A kecske gyémántját (balra) a középkor óta számos betegség, köztük a cukorbetegség ellen használják. A galegint és a guanidint az 1920-as években azonosították hatóanyagként. A metformin ezekből a vegyületekből származik.
A legtöbb más gyógyszerhez hasonlóan a metformin is természetes anyagokból származik: a kecske rue (Galega officinalis) összetevőinek sajátos esetében, amely önmagában is mérgező az emberre. Ezt a "gyógynövényt" a középkor óta különféle betegségek gyógynövényként használják, a cukorbetegségtől a fertőzésekig (beleértve a pestist, a tífuszt és a himlőt). A metformint még a haszonállatok tejhozamának javítására is használták. A 20. század elején kialakuló kémiai elemzés lehetővé tette a növényi kivonatokban az antidiabetikus elvek meghatározását: a növényről elnevezett guanidint és metabolitját, a "galegint".
Maga a guanidin túl mérgezőnek bizonyult a klinikai alkalmazáshoz, és a galegint számos cukorbeteg páciensnél - nyilván sikeresen - alkalmazták. Összességében azonban nagyobb hatékonyságú és jobb biztonsági profillal rendelkező guanidin-alapú vegyületek keresése. Ezen vegyületek között volt a metformin. 1923-ban Németországban már szintetizálták, állatkísérletekben vércukorszint-csökkentő hatást mutatott, ráadásul gyulladáscsökkentőnek tűnt. Nyilvánvalóan még nem jött el a fejlesztés ideje, és 1957-ig tart, mire egy francia kutató bebizonyította a metformin antidiabetikus hatását emberben. Ez az antidiabetikum diadalmas előrehaladásának kezdetét jelentette: nemcsak hatékony, nagyrészt biztonságos gyógyszernek bizonyult, csak kevés mellékhatással, hanem - egyszerű kémiai felépítése miatt - meglehetősen olcsón is előállítható. Dióhéjban kifejtett hatás: A metformin csökkenti az új glükóz (különösen) képződését a májban anélkül, hogy növelné az inzulin szekrécióját és a testtömeg növekedését.
A régi cukorbetegségtől az új Panacaeaig
Az elmúlt 50 évben számtalan vizsgálatot végeztek 2 millió típusú cukorbeteg millióival, akik monoterápiában vagy kombinált terápia részeként kaptak metformint. E vizsgálatok retrospektív elemzése révén 2005 óta új hatásokat fedeztek fel, köztük egyet:
- Rákellenes hatás: Csaknem 1,5 millió betegadat közelmúltbeli meta-elemzése arra a meglepő következtetésre jut, hogy a metformin jelentősen csökkenti a cukorbetegeknél a rák előfordulását. Előzetesen el kell mondani, hogy a cukorbetegeknél általában megnő a rák kialakulásának kockázata a különféle szervekben - például emlőrákban, hasnyálmirigy-Ca-ban vagy Colon Ca-ban.
- Pikkelysmr elleni hatsa: Más elemzések szerint a metformin csökkenti a pikkelysömör kockázatát - de csak férfiaknál.
- Késlelt progresszió a metabolikus szindrómától a cukorbetegségig: (Prospektív) vizsgálatokban hipotéziseket teszteltek a metformin hatékonyságáról a placebóval és az „életstílusú” beavatkozással összehasonlítva; Bizonyítják: a metformin késleltetheti a metabolikus szindrómától a cukorbetegségig terjedő progressziót.
- A kardiovaszkuláris események csökkenése: A metformin csökkenti a túlsúlyos cukorbetegek kardiovaszkuláris eseményeit más antidiabetikus szerekhez, ideértve az inzulint is. A gyulladásos folyamatok specifikus biomarkereinek segítségével a metforminnal kezelt 2-es típusú cukorbetegeknél gyulladáscsökkentő hatások mutathatók ki.
A metformin tehát ígéretes potenciállal rendelkezik arra, hogy megelőző és terápiás hatást gyakoroljon a legkülönbözőbb betegségek esetén. A metforminnal jelenleg több mint 370 klinikai vizsgálat folyik világszerte, amelyek közül több mint 100 kontrollált tanulmány foglalkozik a rákellenes hatással a daganatok széles skálája ellen (https://www.clinicaltrials.gov/). Két nemrégiben publikált, nem cukorbetegekkel végzett tanulmány azt mutatja, hogy a metformin nagyon kicsi, szinte homeopátiás dózisban (250 vagy 500 mg/nap) megakadályozza a vastagbél gócainak (colo-rectalis aberráns kriptikus gócok) kialakulását, amelyeket a karcinóma prekurzorainak minősítenek. Ez a szervszelektív hatás nagy valószínűséggel a metformin bélrendszerben történő felhalmozódásának köszönhető.
Melyek a metformin különféle hatásai?
A metformin évtizedes használata után sem mindig teljesen világos, hogy ez az anyag hogyan és hol zavarja az anyagcsere útjait.
Bebizonyosodott, hogy szájon át (de intravénásan is!) Történő beadás esetén a metformin rendkívüli mértékben felhalmozódik a vékonybelet szegélyező sejtekben, de különösen a távoli bélszakaszok sejtjeiben a vastagbélben. A plazmamembránban lévő transzportfehérjék (monoamin (szerotonin) transzporter) döntő szerepet játszanak ebben a dúsításban.
Az alsó vékonybélben (ileum) a metformin gátolja az epesavak újrafelvételét egy peptidhormon (glükagonszerű peptid 1 a vastagbélben) későbbi stimulálásával. Ez súlyos anyagcsere-változásokhoz vezet a vastagbél sejtjeiben, fokozva a glükóz felvételét a keringésből (felismerhető a fluor- Deoxi-glükóz PET) és az AMPK aktiválása (lásd alább).
Később, amikor a (máj) sejtbe kerül - pl. Az OCT-1 transzportfehérje ("Organic Cation Transporter") útján, az azonos szállítási útvonalat használó anyagokkal versenyben van. A lipidszintézisben alapvető szerepet játszó B1-vitamin (tiamin) felszívódása erősen blokkolt.
A metformin a mitokondriumokban felhalmozódik a sejtekben, és specifikusan beépül a légzési lánc egyik komponensébe (I. komplex). A sejt energiatermelésének ez a központi folyamata lokalizálódik a belső mitokondriális membránon, és létrehozza a sejt univerzális energia pénznemét, az ATP-t (adenozin-trifoszfát). A metformin beépülése ennek a folyamatnak enyhe gátlását és ezáltal az ATP termelésének csökkenését okozza. Ennek eredményeként az ATP prekurzor, az adenozin-monofoszfát (AMP) sejtjeinek szintje megnő.
A megnövekedett AMP-t az enzimek jelként regisztrálják, amelyek többek között szabályozzák a glükóz lebontását (glikolízis) és az új glükóz képződését (glükoneogenezis) (például az AMP által szabályozott foszfofruktokináz). Az AMP mindenekelőtt egy olyan enzimet aktivál - az AMP-aktivált protein-kinázt (AMP-kináz) -, amely mint fő szabályozó szabályozza a sejt energiaállapotát, és amikor az elérhető energia csökken, az energiafogyasztó szintézisfolyamatokról az energiát szolgáltató lebontási folyamatokra vált. Hosszú távon ez adaptív változásokhoz vezet a lipid-anyagcserében, a glükóz-anyagcserében és a fehérjeszintézisben - számos anyagcsere-folyamatot érint: például befolyásolja a gyulladásos folyamatot, aktiválódik a programozott sejthalál (apoptózis) és a daganat védekezésének fontos fehérjéi (2. ábra).
Az energiát biztosító lebontási folyamatokra való áttéréssel a metformin gyakorlatilag utánozza a „koplalást” vagy a kalória-korlátozást (ezért „kalória-korlátozás-utánzónak” is nevezik). Állatkísérletekben a metformin, akárcsak a táplálékfelvétel korlátozása, meghosszabbíthatja az egerek „életét”, és olyan változásokhoz vezethet, amelyek kevésbé kapcsolódnak az „öregedéshez”, például szürkehályoghoz vagy daganatokhoz. A metformin kiemelkedő gyulladásgátló (gyulladásgátló) tulajdonságokkal is rendelkezik. Ez különösen fontos: a gyulladásos folyamat jelenleg az ateroszklerózis okozati kiváltó tényezőire/intenzívjeire, a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisére és az agresszív tumor kialakulására irányul. Számos közvetlen, kísérleti bizonyíték áll rendelkezésre a metformin daganatellenes hatásaira vonatkozóan, az UVB sugárzás okozta bőrdaganatok megelőzésétől a gyorsan növekvő, metasztatikus rákos őssejtek szelektív megöléséig.
Mennyire veszélyesnek kell értékelni a metformint?
Paracelsus mondása: „Minden méreg és semmi sem méreg nélküli; önmagában az adag teszi azt, hogy egy dolog nem méreg ”, mindenre vonatkozik, amit elfogyasztunk. Természetesen gyógyszeres kezelésre is - nincsenek olyan hatóanyagok, amelyeknek szintén nem lenne nemkívánatos mellékhatása. A metformin esetében a veszélyeket kétségtelenül túlbecsülik, és előnyeit alábecsülik. Az utóbbi években újonnan bevezetett antidiabetikus gyógyszerek egyike sem tudta ugyanolyan jótékony hatást mutatni, mint a metformin, és egyik sem mutatott olyan kevés és alaposan kontrollálható mellékhatást, mint a metformin, amelyet millió és millió betegen teszteltek.
A metformin hátrányai:
kilátások
A metformin viszonylag enyhe mellékhatásai miatt "off-label", vagyis olyan jelzések esetében, amelyek meghaladják a II. Típusú cukorbetegség hivatalosan jóváhagyott indikációit, indokoltnak tűnik. Ennek megfelelően ezt a gyógyszert már sikeresen alkalmazzák policisztás petefészek-szindróma, metabolikus szindróma és prediabétesz esetén. Nagyon valószínűnek tűnik, hogy további indikációk következnek (3. ábra).
3. ábra: A cukorbetegség II bevett terápiája mellett a metformin ígéretes potenciált mutat számos más indikációban.
Az elején említett klinikai vizsgálatok a metformin hatásosságát tesztelik a betegségek széles körével szemben, amelyek a cukorbetegség mellett a különféle rákos megbetegedésektől az érelmeszesedésig és az elhízásig terjednek. Ha igen, új jóváhagyásokat lehet kérni a metforminhoz. Ilyen „kábítószer-újrapozícionálást” manapság számos más bevett gyógyszerrel is keresnek.
Ezenkívül a metformin megelőző hatása egyes civilizációs betegségeink ellen, beleértve az "öregedés jeleinek" késleltetését is, különösen fontos lehet (4. ábra).
A cikk egyes pontjairól szóló irodalom külön kérésre elküldésre kerül.