Mik azok a leukodisztrófiák, akik szenvednek a kutatás elősegítésében!
Mik azok a leukodystrophiák?
A leukodisztrófiák örökletes betegségek, amelyek befolyásolják a központi idegrendszer myelin fejlődését, vagyis a mielinréteg vagy nem épül fel megfelelően a leukodystrophiában szenvedőknél, vagy fokozatosan elvész.
A mielin egy koleszterinből és más zsírokból, valamint fehérjékből álló szigetelő burkolat, amely sok rétegben tekereg az idegrostok körül, hasonlóan az elektromos kábel műanyag szigeteléséhez. E burkok nélkül az axonokban lévő jelek, az idegsejtek és a célszervek közötti „vonalak” nem, vagy csak rosszul terjednek át; zavarok lépnek fel a mozgásokban és az érzékszervi érzékelésben.
A leukodystrophiák oka a központi idegrendszer mielinfejlődésében rejlik. A mielin fejlődése a magzati élet során kezdődik és felnőttkorban is folytatódik. A mielináció mértéke és sebessége többek között attól függ, hogy az idegsejtek mennyire aktívak, mert az idegaktivitás serkenti a mielin képződését.
A mielin képződésének fő hangsúlya az egyik sejttípus, az oligodendrociták. A mielinréteg felépítése mellett ezek a sejtek és más úgynevezett gliasejtek energiával látják el idegsejtjeinket, vagy különféle folyamatokat vesznek fel, amelyek szükségesek az idegsejtek működéséhez.
A mielinfejlődés folyamata rendkívül összetett, mind idegsejteket, mind gliasejteket igényel. Ugyanakkor nagy mennyiségű lipidet és fehérjét kell kialakítani és szállítani. Tehát nem meglepő, hogy a hibás mielinációnak számos oka lehet. Egyrészt azok a gének befolyásolhatók, amelyek a mielinréteg összetevőit termelik. Ha ezek hiányoznak, a mielin képződése zavart okoz. A mielinnel közvetlenül nem összefüggő gének hibái szintén a leukodystrophiák oka lehet. A sejtek kis eltérései súlyos következményekkel járnak ebben a folyamatban.
Legalább 137 olyan gén ismert napjainkig, amelyek hiányosságuk esetén leukodisztrófiákat válthatnak ki. Ez a szám tovább fog növekedni, mert nem minden leukodystrophiát vizsgáltak, és a betegek nagy része nem ismeri a mögöttes genetikai okot.
A leukodystrophiák gyakorisága
Ilyen nagyszámú érintett gén esetén felmerül a leukodystrophiák gyakoriságának kérdése. Valójában a leukodystrophiának minősített egyes betegségek nagyon ritkák. Összefoglalva, a leukodystrophiák meglehetősen gyakoriak. A legfrissebb becslés 7663 élveszületésből 1. A pontos becslések azonban nehézek. A betegek fele valószínűleg soha nem kapott diagnózist. Ázsiában vagy Afrikában gyakorlatilag nincsenek nagy tanulmányok, és a számok tanulmányonként eltérőek a nyugati országokban.
A leukodystrophiák osztályozása 
A genetikai hibára visszavezethető tényleges leukodystrophiák mellett vannak nagyon hasonló betegségek, amelyek későbbi, nem örökletes eseményekre, például fertőzésekre vagy traumákra vezethetők vissza. Bár széles körben elismert tény, hogy például a gyulladásos demyelinizáló betegségek, mint például a sclerosis multiplex (MS) vagy a neuromyelitis optica, más diagnosztikai kategóriát alkotnak, mint a demyelinizáló leukodystrophiák, egyre több hasonlóságot találunk a betegség kialakulásában az örökletes leukodystrophiák és a nem örökletes betegségek között.
Az örökletes leukoencephalopathiák szintén nagyon hasonlóak, bár szigorúan egy másik betegségcsoportot jelentenek. Ezekben a betegségekben a fehéranyag mellett gyakran más agyi régiók is érintettek.
A tényleges leukodystrophiákat időnként további alkategóriákba foglalják össze, mint például a lizoszomális raktározási betegségek, a peroxiszomális leukodystrophiák stb.
- Hypomyelination, amelyben nincs vagy csökkent a mielin termelés,
- Diszmielinizáció, amelyben az ember kóros mielinfejlődést talál
- Demielinizáció a korábban kialakult mielin elvesztésével és/vagy megsemmisülésével.
Klinikai kép
A különféle betegségek nagy száma miatt nehéz általános tünetképet adni. A betegség kialakulásának ideje szintén változó, mert a leukodystrophiák előfordulhatnak legkorábbi gyermekkoruktól kezdve, vagy közvetlenül a születéssel, felnőttkorig. Az első jeleket gyakran csak mellékesen veszik észre. A betegséget csecsemőknél vagy gyermekeknél gyakran nehéz felismerni, mivel a beteg először normálisan fejlődik. Gyakran először a mozgásszekvenciák változását fedezik fel, például a gyaloglást. A későbbi tünetek között szerepelhet nyelési nehézség, süketség, vakság.
Azt azonban nem lehet megjósolni, hogy egyáltalán mely tünetek jelentkeznek, és mi lesz a lefolyása az idő múlásával. Egyes leukodystrophiák csak serdülőkorban vagy felnőttkorban jelentkeznek, és kezdetben általában járási és érzési rendellenességek, remegés (remegés), hólyagzavarok és koordinálatlan mozgások (ataxia) fejezik ki őket.
A várható élettartam általában nagyon korlátozott, különösen gyermekek esetében. A korai diagnózis annál is fontosabb annak érdekében, hogy továbbra is alkalmazhatók legyenek a terápiák, ha lehetőség van az adott leukodystrophiára.
diagnózis
A leukodystophia diagnózisa nehéz. Kevés a megbízható klinikai indikátor, mivel a tünetek nem specifikusak lehetnek, és a megjelenés kora változó. Neurológiai vizsgálat után a mágneses rezonancia tomográfia (MRI) a legfontosabb eszköz a leukodystrophiák kimutatására. Az agy fehéranyagának károsodása általában jól látható az MRI képeken. A károsodás mintázata a leukodystrophia valószínűleg mögöttes formájára utal. Olyan vizsgálatok, mint az idegvezetés mérése
sebesség nyújt további információkat. A leukodystrophia speciális formájának végső diagnosztizálásában, amelyet mindig meg kell keresni, döntő jelentőségűek a különböző összetettségű biokémiai vizsgálatok, főleg a vérben és a vizeletben, valamint a molekuláris genetikai tesztek/genetikai vizsgálatok (a gének vizsgálata a vérminta anyagában). Gyakran van értelme leukodystrophiás központtal dolgozni.
Egyre hozzáférhetőbbek azok a modern szekvenálási módszerek (teljes genom szekvenálás), amelyekkel egyszerre nagyszámú leukodystrophia elemezhető. Egyes laboratóriumok ezt már szolgáltatásként kínálják, és a kapcsolódó költségek általában lényegesen alacsonyabbak, mint egy hosszabb diagnosztikai odüsszia, amelyben a betegséget lépésről lépésre vizsgálják. De a modern szekvenálási módszerek azt is megkövetelik, hogy ismerjék a betegséget és a megfelelő genetikai hibát. Ezen túlmenően azok a betegségek, amelyekben hiányoznak vagy megismétlődnek a gének (például Pelizaeus-Merzbacher vagy VWMD), technikai kihívást jelentenek. A jövőben az MRT diagnosztika a teljes genom szekvenálásával kombinálva minden bizonnyal a leghatékonyabb módszer a leukodystrophiák megelőzésére gyanús esetekben diagnosztizálni.
A diagnózis legkorábbi formája az újszülöttek szűrése, amelyet számos amerikai államban bevezettek. Mivel a leukodystrophia kezelésének mindenekelőtt van esélye az idegrendszer tartós károsodása előtt, az újszülöttek szűrése legalább alapot nyújt a sikeres kezeléshez. Minden bizonnyal gondosan meg kell figyelni, hogy ez az eljárás javulást eredményez-e a leukodystrophiában szenvedő betegek számára, annak érdekében, hogy Európában pozitív vitát kezdeményezhessünk pozitív esetben.
Mit kell tenni a leukodystrophia diagnosztizálásakor?
A diagnózis után fontos, hogy konzultáljon szakorvosokkal. Egyrészt a még mindig nem tisztázott leukodystrophia további vizsgálatokkal hozzárendelhető a leukodystrophia ismert formájához, amely esetlegesen megnyitja a kezelési lehetőségeket. Ugyanilyen fontos az eszmecsere más érintett emberekkel, különösen ilyen ritka betegségek esetén.
Az ELA Deutschland e.V. önsegítő egyesületként mindezen pontokon segíteni akar.
Kezelési lehetőségek
Jelenleg a leukodystrophiák kezelési lehetőségei kiábrándítóan kevések. Lényegében az egyetlen gyógyító lehetőség a csontvelő-transzplantáció (BMT)/hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT), amelyet eddig csak néhány leukodystrophia, például X-kapcsolt adrenoleukodystrophia, metachromatikus leukodystrophia és Krabbe-kór esetében teszteltek.
A transzplantációk általában csak akkor hasznosak, ha a betegség nem fejlődött túlságosan. Az eljárás azonban kockázatokkal jár. Egyrészt a sejtek életbe lépése eltart egy ideig, másrészt úgy tűnik, hogy maga az átültetési folyamat felgyorsíthatja a betegség lefolyását az egyes betegeknél. Ezenkívül a csontvelő-transzplantációk nem mindig sikeresek, és a halálozás kockázata jelentős.
Az enzim-helyettesítő terápia (ERT) néhány lizoszómás betegség (Gaucher-kór, Fabry-betegség, I, II és VI típusú mukopoliszacharidózis és Pompe-betegség), valamint számos más betegség esetében az enzim-helyettesítő terápia hatékonynak bizonyult az állatmodellben. Ezek legalább a betegség legyengült lefolyását ígérik. Ebben az esetben a megfelelő idegsejtekben nem megfelelően vagy helytelenül képződő enzimeket mesterségesen juttatják a beteghez.
Egy másik lehetőség a célzott étrend vagy a Lorenzo-olaj alkalmazása, egy olyan kezelés, amelynek célja az X-hez kapcsolódó adrenoleukodistrófia agyi formájában történő progressziójának megállítása. Az olaj hatása azonban ellentmondásos.
Míg a leukodystrophiák kezelési lehetőségei korlátozottak, vannak jó módszerek a betegek ellátásának javítására. Az orvossal és a családokkal együtt meg kell vitatni, hogy melyik kezelés és melyik ellátás a legfontosabb és hasznos a beteg számára, mert a tünetek szisztematikus kezelése önmagában hozzájárulhat az életminőség jelentős növekedéséhez. A betegek gyakran elsősorban másodlagos betegségekben szenvednek, csak közvetve okoznak leukodystrophiák. Fontos ezt elkerülni. A többi érintett emberrel való csere itt is segíthet.
Mint említettük, a mielináció az idegsejtek stimulációjától is függ. A fejlődés ösztönzése tehát az egyik legfontosabb elérhető eszköz. A gyermekeknek a lehető legszélesebb és átfogóbb ingereket, inputokat és képzést kell tapasztalniuk. Ugyanolyan fontos a test minél hosszabb ideig történő gyakorlása és edzése a betegség lefolyásának késleltetése érdekében.
kilátások
Izgalmas látni, hogy a kutatás milyen gyorsan fejlődik sok területen. Legyen szó molekuláris biológiáról, amely lehetővé teszi az emberi genom néhány nap alatt történő szekvenálását, újszerű MRT-eljárások, amelyek pontosabban és kvantitatívabban rögzítik a mielin változását, az őssejtkutatás terén elért eredmények és teljesen új módszerek, amelyek felhasználhatók a beteg genomjában lévő egyes hibák kijavítására. Ennek ellenére sok akadályt kell leküzdeni.
A kifejezetten leukodystrophiák kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztése csak nagyon korlátozott mértékben zajlik. A többi ritka betegséghez hasonlóan a betegek száma is túl kicsi ahhoz, hogy finanszírozzák a gyógyszergyártók drága új fejlesztését. Ennek egyik módja a már jóváhagyott gyógyszerek újrafelhasználása/újrafelhasználása. Ez egyedi esetekben lehetőséget kínálhat a gyógyszeres kezelés biztosítására kis betegek ellenére. Remélni kell, hogy az olyan neurodegeneratív betegségek, mint az SM, az Alzheimer vagy a Parkinson-kór számára kifejlesztett gyógyszerek megoldást kínálnak az egyes leukodystrophiákra. Eddig azonban ezek a megközelítések nem voltak sikeresek.
Továbbá a meglévő gyógyszerek többsége nem tudja elérni a központi idegrendszert, mert a vér-agy gát lezárja azt.
A génterápia megközelítései, amelyekben magát a génhibát kell kezelni, elsősorban ennek a gátnak köszönhető. Az érintett gén hibamentes másolatának - például vírusrészecskék által történő - csempészése oligodendrocytákba még nem működött elég hatékonyan. Ennek ellenére folyamatban vannak az első ígéretes tanulmányok, amelyek a génterápia útját járják és továbbra is reményt adnak az új „gén-transzferekre”.
Egy másik probléma a betegségek késői felismerése, mert a diagnózist általában csak a tünetek megjelenésekor állapítják meg, és az idegrendszer lebomlása általában jó előre halad. Remélhetőleg a továbbfejlesztett MRI diagnosztika és a modern szekvenálási módszerek segítenek.
Az őssejtek vagy a módosított indukált pluripotens őssejtek használata is egyre inkább a kutatás középpontjába kerül. A Pelizaeus-Merzbacher-szindróma (PMD) kezelésére őssejtek alkalmazását tesztelték, amelyeknek oligodendrocitákká kell fejlődniük. Bár ez az myelináció látható javulásához vezetett az MRI képen, a vizsgálatban részt vevő fiúk állapota nem javult jelentősen. Ennek megfelelően tovább kell fejleszteni ezt a technológiát. Eddig az őssejtek nagy lehetőségei ellenére a gyakorlati alkalmazás még nem kézzelfogható.
A kutatás és fejlesztés teljes mozgása ellenére nehéz naprakésznek maradni. Annál is fontosabb a cserék e területen a különféle szakemberekkel, például az ELA családtalálkozóján. Az elkészült, folyamatban lévő és tervezett tanulmányok áttekintését itt találja.
Az új módszerek, például a diagnózis, de a neurológiai betegségek kezelésére is, reményt adnak a leukodystrophia elleni új terápiákra. Ezt világossá teszi az a különféle kezelési megközelítés is, amelyet jelenleg és fognak alkalmazni e betegségek leküzdésére. Ugyanakkor fennáll annak a veszélye, hogy számos fejlemény megkerüli a leukodystrophiás betegeket. A kutatási terület bonyolult, és az egyes betegségek számára a betegek kis száma miatt túl könnyű jelentőségtelennek tűnni. A kutatás előmozdításához és a betegek összefogásához a különböző leukodisztrófiák összessége szükséges.
Európai Leukodystrophia Szövetségként szeretnénk ezt támogatni, ahol csak tudjuk, és megpróbáljuk összefogni a kutatásokat és a betegeket.