Mitokondriális toxicitás; az oxidatív foszforilezés gátlása; Analitikai toxikológia
A mindennapi tevékenységünkhöz elengedhetetlenül szükséges vegyületek széles skálája ismert az elválasztó anyagoktól a mitokondriális oxidatív foszforilációtól. A leggyakoribbak azok a vegyületek, amelyeket gyógyszerként vagy növényvédő szerként használnak. A leválasztási aktivitást az ionizálható csoportot tartalmazó gyulladáscsökkentő szerek közös jellemzőjének tekintik [1] Petrescu I, Tarba C. 1997. A diklofenak és az aszpirin leválasztó hatása. folytasd; A nem szteroid gyulladáscsökkentők (diklofenak, aszpirin, nimeszulid, meloxicam, piroxicam és indometacin) szétválasztó hatást mutatnak izolált mitokondriumokban és infúzióban patkánymájban, lázcsillapítókban és gyulladáscsökkentőkben alkalmazott farmakológiai dózisoknak megfelelő koncentrációkban [2] Moreno-Sanchez R, Bravo C, VasquezC, Ayala G,. folytasd .
Antipszichotikus és antidepresszáns gyógyszerek [3] Burbenskaya NM, Nartsissov YR, Tsofina LM, Komissarova IA. 1998 . folytatás [4] Souza ME, Polizello AC, Uyemura SA, Castro-Silva O, Curti C. 1994. Effect. folytatódik, néhány daganatellenes gyógyszer [5] Schwaller MA, Allard B, Lescot E, Moreau F. 1995. Protonoforikus aktivitása. folytatódik, számos lágyító, lipidcsökkentő gyógyszer és egyéb, a peroxiszómákra proliferatív hatást gyakorló anyag [6] Keller BJ, Marsman DS, Popp JA, Thurman RG. 1992. Több nem-toxikus. folytatódik, antimikotikumok, a trypanosomiasis és a leishmaniasis kezelésére használt gyógyszerek [7] Moreno SN. 1996. A pentamidin az oxidatív foszforiláció elválasztója. folytatódik, számos féreghajtó szer [8] McCracken RO, Carr AW, Stillwell WH, Lipkowitz KB, Boisvenue R és mtsai. . továbbra is antispermatogén gyógyszerek, a Reye-szindróma kialakulásában szerepet játszó szerek, valamint különféle gyomirtó és rovarölő szerek [9] Olorunsogo OO, Malomo SO, Bababunmi EA. 1985. Protonofor tulajdonságai. folyamatosnak mondják, hogy szétválasztó hatással vannak az izolált mitokondriumokra.
A szétválasztó kifejezés olyan anyagra utal, amely megváltoztatja és/vagy gátolja az oxidatív foszforiláció mechanizmusát, vagy annak vegyületei, amelyek közvetlen hatással vannak a mitokondriális ATP termelésére. A leválasztók olyan vegyületek, amelyek csökkentik az ATP termelés hatékonyságát. Sajnos egy ilyen meghatározás implicit módon elmosja azt az alapfogalmat, miszerint a mitokondrium minden más ismert energiafüggő metabolikus funkcióját az oxidatív foszforiláció minden ismert leválasztója is befolyásolja.
A függetlenítés alatt minden olyan folyamat értendő, amelynek célja az energia versenyképes eloszlatása a rutinban előállított mitokondriális energiával, felesleges energiapazarlást okozva. Ez magyarázza azt a lázat, amely a mitokondriális oxidatív foszforiláció leválasztóinak okozta mérgezésre jellemző. E meghatározás szerint a xenobiotikumok bármilyen energiát fogyasztó mitokondriális funkcióban való részvétele (például az ionok, metabolitok vagy fehérjék szállítása a belső membránon keresztül) szintén az oxidatív foszforiláció leválasztásának tekintendő.
A következő szakaszok a különféle kémiai osztályú szétkapcsolók néhány jellemző tulajdonságát vizsgálják, amelyeket a bőség és a felhasználási jellemzők alapján a farmakológia és a toxikológia szempontjából legfontosabbnak tartunk.
Gyenge lipofil savak
A protonofor aktivitású vegyületek többsége gyenge lipofil savak (2. ábra), amelyek pKa értéke 5-7 között helyezkedik el.
Általában a leválasztási aktivitás strukturális követelményei közé tartozik a disszociálható savcsoport, terjedelmes lipofil csoportok és egy elektrofil rész jelenléte. Ezek a tulajdonságok határozzák meg a gyenge lipofil savak protontranszportjának fontos jellemzőit, amelyek befolyásolják a szétválasztás hatékonyságát, például a lipidmembránokban való oldhatóságot, az ionos forma stabilitását a membránban, valamint a proton felszabadulásának és az ahhoz való kötődés képességét. Ennek az osztálynak a legreprezentatívabb leválasztói a következők: szubsztituált fenolok, trifluor-metil-benzimidazolok, szalicil-anilidek és cianid-karbonil-fenil-hidrazonok.
2,4-dinitrofenol és más helyettesített fenolok:
A helyettesített fenolok a legjobban ábrázolt molekulák és a mitokondriális mérgek legtöbbet vizsgált osztálya. Ezen vegyületek némelyikének, például a 2,4-dinitrofenolnak (DNP) hosszú és kíváncsi története van. A DNP-t csodaszernek tekintették, amely új remény az emberiség elhízás elleni örök harcában.
2-trifluor-metil-benzimidazolok:
A trifluor-metil-benzimidazolokat (TFBS) a hatvanas évek elején vezették be a hatásos herbicidek és inszekticidek új osztályaként. Ezeknek a vegyületeknek az állatokban tapasztalható magas toxicitását azonnal felismerték, és számos szintetikus származékot teszteltek egy "elfogadhatóan biztonságos és aktív gyomirtó szer" előállítása céljából. A mitokondriumokban ezen vegyületek közül sok hasonlóan hat, mint a DNP; hozamuk azonban lényegesen magasabb. Ennek az osztálynak a legaktívabb leválasztója a 4,5,6,7-tetraklór-2-trifluor-metil-benzimidazol (TTFB), amely az oxidatív foszforiláció 50% -os leválasztását eredményezi (az ATP-szintézishez viszonyítva mérve) 8 x 10e -8 M-on izolált májban mitokondrium (127) (összehasonlítva 8x10-6 M DNP-vel ugyanazon kísérleti körülmények között). Hasonlóan a többi savas szétválasztóhoz, a TFB-származékok hatékonysága a disszociálható -NH-csoport savasságával növekszik.
Számos TFBS-helyettesítő toxicitása egerekben, házi legyekben, mézelő méhekben
összehasonlították az izolált mitokondriumokban a szétkapcsolás hatékonyságával. Az egerekben lévő LD50-t bizonyos TFBS-ekhez és más szétválasztókhoz, például szalicil-anilidhez, dinitrofenolhoz és fenil-hidrazonhoz ábrázoltuk.
az egér májából és agysejtjeiből izolált mitokondriumokban leválasztó aktivitásuk ellen. Elég jó korrelációt kaptak; általában a toxicitás a leválasztás hatékonyságának növekedésével nő. Ugyanebben a tanulmányban azt is megállapították, hogy a TFB-származékok némelyikével az agy mitokondriumai háromszor-ötször érzékenyebbek voltak, mint a máj mitokondriumai. Az injektált TFBS toxicitásának fő megnyilvánulása a dyspnoe, az alkalmi nyálasodás, a gyengeség és a halál volt, ami jellemző a többi mitokondriális szétválasztásra.
Szalicil-anilidek
Más típusú leválasztók
Ionoforák
Az ionoforok különféle kémiai szerkezetű vegyületek, amelyek képesek kis ionokat transzportálni egy lipidmembránon. Több száz ilyen természetes vagy szintetikus eredetű vegyület létezik. A különböző ionoforok fizikai és kémiai tulajdonságait, az ionszállítási mechanizmusokat és biológiai aktivitásaikat alaposan tanulmányozták. Itt csak az ionoforok általános tulajdonságaira leszünk kíváncsiak, amelyek hatékony leválasztókká teszik őket a mitokondriális oxidatív foszforilációtól.
Az ionofórok iontranszport-mechanizmusuk alapján két nagy csoportra oszthatók: transzporter típusú és csatornatípusra. Ez utóbbi jellemző az amfifil rövid peptidekre, amelyek különböző méretű csatornákat képeznek a lipidmembránokban. Ezek a csatornák szelektívek lehetnek a kis ionok, például a protonok vagy a K + felé, az adott peptidtől, a membrán szerkezetétől és a kísérleti körülményektől függően. A gramicidinek (Gramicidin A, D és S) a legtöbbet tanulmányozott ilyen típusú antibiotikumok, és a mitokondriumokban az energiaátadás hatékony leválasztói. A lineáris gramicidinek A és D spirális konformációval alkotják a csatornát, míg a ciklikus gramicidin S-forma béta lemezszerkezettel rendelkezik, ami megzavarja a membrán lipidbélését. A membrán permeabilitásának növekedése