N - metilanilin MAK értékdokumentáció német nyelven, 1987 - Főbb referencia művek - Wiley

N-metil-anilin [MAK értékdokumentáció német nyelven, 1987]

Absztrakt

Megjelent a sorozatban Veszélyes anyagok, 13. szállítás, 1987. kiadás

A cikk a következő fejezeteket tartalmazza:

• Általános hatásmód
• Farmakokinetikai információk
• Emberi tapasztalatok
• Állatkísérletek
  • akut toxicitás
  • Szubkrónikus és krónikus toxicitás
  • A bőr felszívódása
• Genotoxikus hatások vizsgálata
• A rákkeltő hatás vizsgálata
• A MAK értékének igazolása

0,5 ml/m 3 (ppm)

Az utolsó rögzítés dátuma:

1 ml/m 3 (ppm) = 4,45 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,225 ml/m 3 (ppm)

1 Mérgező hatások és hatásmód

Az N-metil-anilin (NMA) erősen befolyásolja a vérképet és károsítja az ereket. Nyulakon, macskákon és tengerimalacokon végzett állatkísérletek során, ha belélegzéssel, orálisan vagy intravénásan adják be akutan, ez fokozott methemoglobin és Heinz testképződéshez, az eritrociták számának csökkenéséhez és a csontvelőben fokozott vérképződéshez vezet. Az NMA-mérgezés tünetei elsősorban a cyanosis, a dyspnoe, a nyálképzés és a kimerültség. Az albuminuria, a glycosuria és a hematuria nefrotoxikus hatásra utal. A parenchymás károsodás az agyban, a májban és a vesében jelentkezik.

Az NMA jól felszívódik a bőrön keresztül, és nagy dózisokban cianózishoz és halálhoz vezet helyi irritáció nélkül.

Az Ames-tesztben az anyag mutagén hatású a Norharman hozzáadása után. Az eddig elvégzett hosszú távú táplálkozási kísérletek nem megfelelőek az NMA rákkeltő hatásának értékeléséhez. Az NMA és a nitrit egyidejű expozíciója után azonban nitrozaminok képződhetnek a munkahelyen (lásd az okot: az illékony aminok munkahelyi nitrozálása) és in vivo (lásd a 6. oldalt), és ezáltal fokozza a tumor növekedését.

2 Farmakokinetikai információk

Az N, N - dimetil-anilin lebontásának intenzív vizsgálata kapcsán, amelyben az NMA képződik fő metabolitként (lásd ábra), bomlási útvonala is világossá válik. Különböző tanulmányokban [1, 2] in vitro vizsgálatokkal kimutatták, hogy N, N-dimetil-anilin rágcsálókban (patkányok, hörcsögök, nyulak, tengerimalacok), de N-demetilezett és N-oxidált, főleg a májban mikroszómás enzimekkel gyűrű kis mértékben hidroxilezett. A gyűrű hidroxilezése körülbelül tízszer lassabb, mint az N - demetiláció nyúl és tengerimalac szövetekben [1] .

Az N, N-dimetil-anilin metabolizmusa.

A tengerimalacok májmikroszómái az NMA-t anilinre és N-metil-4-amino-fenolra bontják [2]. A nyulak [3] és a patkányok [4] májmikroszómái szintén anilinen keresztül bontják az NMA-t, és találtak nitrozobenzolt is [4] .

A kutyák vérében nitrozobenzol detektálható az NMA intravénás injekciója után [5]. Ez gyorsabban következik be, és a koncentrációk magasabbak, mint az anilin hétszeres adagjának beadása után. Ezen megfigyelések és további vizsgálatok alapján azt hitték, hogy az anilin nem fordul elő közbenső stádiumban kutyákban, de az NMA közvetlenül nitrozobenzollá oxidálódik [4, 6] .

Későbbi vizsgálatokban 40 mg/kg N, N-dimetil-anilin intravénás beadása után majdnem 2 × 10–5 M anilint találtak a kutyák vérében anélkül, hogy ezúttal is kimutatták volna a vizeletben [7]. A mikroszómás citokróm P-450 mellett az NMA-t a prosztaglandin-szintáz is demetilezi [8] .

A patkány hepatociták N, N-dimetil-anilinnel történő inkubálása után az N-oxid, NMA és anilin mellett N-metil-anilin konjugátumot, valószínűleg N-glükuronidot azonosítottak [9]. Ez is lehet a vizelettel kiválasztott fő termék, amely a feldolgozás során könnyen hidrolizál.

Patkányokon végzett vizsgálatban a 28 mg/kg NMA intravénás intravénás adag 85% -át változatlanul találták a vizeletben 24 óra elteltével [10]. .

3 emberi tapasztalat

A mai napig nincs információ az emberi tapasztalatokról.

4 állatkísérlet

4.1 Akut toxicitás

Az inhalációs NMA-mérgezés tünetei a cianózis, fokozott légzés, nyálképzés, kimerültség és a testsúly csökkenése. A különféle állatfajok toxicitására vonatkozó információkat az 1. táblázat foglalja össze. A nyulak a legérzékenyebbek, a patkányok a legkevésbé érzékenyek az NMA gőzére.

Állatfajok (†/felhasznált állatok)

0/4 ** ** A felhasznált állatok közül kettő később bekerült a kísérletbe, vagyis kevesebb napon keresztül a megfelelő koncentrációnak tették ki őket.

• * egy vagy.
• ** A felhasznált állatok közül kettő később bekerült a kísérletbe, vagyis kevesebb napon keresztül a megfelelő koncentrációnak tették ki őket.

A tesztállatok vérében a methemoglobin tartalma szorosan korrelált az NMA koncentrációjával a levegőben. 37% methemoglobint figyeltek meg egy macskán és egy kutyánál, akik 86 ml/m 3 koncentrációban inhalálták az NMA-t; nyulaknál a 26,6; 7,6 és 2,4 ml/m3-t tettünk ki, ennek értéke 6,3 volt; 5,2 és 1,7%. Heinz testek 2,4 ml/m 3 koncentrációban jelentek meg az eritrocitákban, és ezek csak néhány héttel az expozíció befejezése után tűntek el [11]. .

A nyulak vérszegénységbe kerültek az NMA-nak való kitettség után. 7,6 ml/m 3 és annál nagyobb koncentráció esetén az eritrocita szám és a vér hemoglobintartalma csökkent, és csontvelő hiperplázia lépett fel. Ez a hatás kevésbé volt kifejezett tengerimalacoknál, egyáltalán nem macskáknál. A glikozuriát és kisebb mértékben a hematuriát minden fajnál megfigyelték [11]. A 7,6 ml/m 3 vagy annál nagyobb koncentrációk kóros elváltozásokhoz (ödéma, torlódások) vezettek a szívben, a tüdőben, a májban, a lépben és a vesékben minden kísérleti állatnál; 2,4 ml/m3 nem volt hatással. A 2,3 ml/m 3 -nek kitett négy nyúl 88, 100 és 130 napig túlélt mérgezés jelei nélkül [11] .

Szájon át történő beadás után a minimálisan halálos dózis nyulak esetében 280 mg/testtömeg-kg, intravénás injekció után nyulak és macskák esetében 24 mg/kg. Az NMA által okozott akut mérgezés tünetei: cianózis, kimerültség, akár 30% -os testsúlycsökkenés, nehézlégzés és esetenként véggörcsök [12] .

Az NMA orális vagy intravénás beadása utáni akut toxicitással kapcsolatos irodalmi adatokat a 2. táblázat foglalja össze.

Közvetlenül az NMA intravénás injektálása után 18 és 24 mg/kg közötti dózisban 3 macskán 58,5–71% methemoglobint figyeltek meg. Nyulaknak 180 mg/testtömeg-kg NMA orális beadása után a beadás utáni 3. napon a Met-Hb-képződés maximuma 23–45% volt. Ezenkívül nagy mennyiségű Heinz-testet (az eritrociták 82% -áig) találtak a nyulak és macskák vérében az NMA intravénás injekciója után. Az eritrociták száma április 5-6-án csökkent. Az NMA orális vagy intravénás beadása utáni nap. A csontvelő fokozott vérképződést mutatott, míg a lépben a pulpa hiperpláziáját, a tüszők szaporodását és néha hemosiderosist figyeltek meg [12]. Súlyos albuminuria, glycosuria és a vizelet sötétbarna színe orális és intravénás, valamint hematuria i. v.-Nagy mennyiségű NMA adagolása az anyag nefrotoxikus hatását jelzi [12] .

Az akut dózisok intravénás injekciója után az elhunyt nyulaknak összehúzódott és vértelen szíve volt, és a sápadt és vérszegény tüdőben arterio-vénás trombusokat találtak; Az agy, a szívizom, a lép, a máj, a mellékvesék és a vesék ödémásak voltak és torlódtak. Parenchymás károsodást észleltek az agyban, a májban és a vesében [12] .

30 mg/kg (0,209 mmol) intravénás injekció után az NMA-HCl egy órán belül akár 68% Met-Hb-t is termelt macskákban. Ebben a kísérletben ugyanolyan hatékony volt, mint az N-etil-anilin, és lényegesen hatékonyabb, mint az anilin (30% Met-Hb). 52% Met-Hb-t még mindig az NMA-dózis felével értek el [13] .

15 mg/kg (0,104 mmol/kg) intravénás injekció után az NMA-HCl 47% Met-Hb-t termelt kutyákban 1-2 óra elteltével. 7 óra elteltével a Met-Hb szint 5% -ra csökkent [13] .

Miután 0,323 mmol/testtömeg-kg (~ 34,60 mg/kg) 0,5 ml földimogyoróolajba injektáltuk, az NMA Sprague-Dawley patkányokban legfeljebb 37% Met-Hb-t termelt, maximum 2 óra elteltével. Jelentősen hatékonyabb volt, mint az anilin és a dimetil-anilin [14] .

4.2 Szubkrónikus és krónikus toxicitás

24 mg/testtömeg-kg NMA 10% -os propilén-glikolban történő orális beadása után hetente ötször nyulaknak 20 hétig, az állatok nem mutattak mérgezés jeleit. Az eritrocita szám némileg csökkent, a vér vércukor- és nitrogéntartalma változatlan maradt [12] .

4.3 Felszívódás a bőrön keresztül

Az NMA az ép bőrön keresztül jól felszívódik. A nyulak borotvált hasi bőrére több mint egy órán át alkalmazott 3000 mg/testtömeg-kg és annál nagyobb adagok (cseppek) helyi irritáció nélkül cianózishoz és az állatok pusztulásához vezettek. Az NMA ismételt alkalmazása után egy órán át (csepp; majd lemosás) hetente ötször a nyulak túléltek 50 adagot 100 (2 állat) vagy 160 mg/kg (1 állat), 22 390 mg/kg (1 állat) adagot. és 27 adag 720 mg/kg (1 állat). A két legnagyobb dózisú csoportba tartozó állatok testtömeg-csökkenése 18% volt. Két állat meghalt 12 380 mg/kg és 22 220 mg/kg dózis után. A patológiai vizsgálatok degeneratív változásokat mutattak ki az agyban és a szívizomban, a tüdőben, a májban és a vesében [12] .

5 vizsgálat a genotoxikus hatásokról

Az Ames-tesztben az NMA csak az S. typhimurium TA 98-ban levő S9 keverék és norharmán jelenlétében, kisebb mértékben a TA 100 törzsben mutagén volt [15, 16]. Norharman nélkül az NMA nem volt mutagén a S. typhimurium TA 98 és TA 100 esetében 25x10-4 és 5 mg/lemez közötti dózisokban különböző állatfajok májmikroszómáival és anélkül [16-18] .

6 tanulmány a rákkeltő hatásokról

40 Osborne - Mendel patkány (20 m + 20 nő) 0,06% NMA-hidrokloridot kapott étrend mellett 272-758 napig májdaganatok előállítása céljából. A nők átlagos túlélési ideje 479, a férfiaké 562 nap volt. Egészségesnek tűntek és híztak. A leölés után a zsírszövet durva lerakódásait találták az egész állat testében, halvány vagy sárgás-barnás májban, néha vérzéses gócokkal, valamint zsúfolt lépben és vesében. A májban vagy más szervekben nem találtak daganatot. A kontrollokat nem írták le [19] .

20 hím és 20 nőstény svájci egér kapott NMA ad libitum adagot 1950 mg/kg takarmányban 28 hétig, és a standard takarmányt a következő 12 hétben. Ezután az állatokat leöltük és szövettanilag megvizsgáltuk. A 8/36 (= 0,2 ± 0,6 adenoma/állat) tüdõadenómák incidenciája nem különbözött szignifikánsan a 26/144 (= 0,18 ± 0,43 adenoma/állat) kontrolltól. Más daganatok előfordulását nem figyelték meg [20]. Ha azonban NaNO2-t adunk az ivóvízhez (0,1%) hetente ötször ugyanazzal a kísérleti elrendezéssel, akkor a tüdő adenomák előfordulása 55/38-nál jelentősen megnő (= 1,5 ± 1,8 adenoma/állat), ami in vivo nitrozálást jelez és a karcinogén nitrozaminok képződése lezárult [20] .

Az NMA-val (0,03-0,3%) és a NaNO2-val (0,06-0,5%) 7 napig végzett etetési vizsgálatok során patkányokban a testtömeg-növekedés erős gátlását figyelték meg, amelyet az N-nitrozo igazolt képződésének szerzői N-metil-anilin (MAK-lista neve: N-nitrozo-metil-fenil-amin, lásd az indoklást) [21] .

7 A MAK értékének igazolása

Az N-metil-anilin akutan mérgező és methemoglobint termel a kísérleti állatokban. Összehasonlítható vagy erősebb hatásokra kell számítani az embereknél. Mivel emberre vonatkozóan nincsenek megállapítások, a MAK-értéket nem lehet közvetlenül igazolni. Bár az anilinnel való összehasonlítás, amelynek MAK értéke 2 ml/m 3 áll rendelkezésre, nem problémamentes, mivel mindkét vegyület N oxidációja a methemoglobint termelő nitrozobenzollá különböző enzimek révén megy végbe, az NMA MAK értékének becslése anilin. Minden állatkísérletben az NMA methemoglobin-képző hatása erősebb volt, mint az aniliné, a MAK-értéket ennek megfelelően alacsonyabban kell beállítani. Ideiglenesen 0,5 ml/m 3 (ppm) értékre állítják be.

Az NMA-t nem vizsgálták megfelelően genotoxikus és karcinogén hatások szempontjából. Bizonyos körülmények között az anyag nitrozálható (lásd az okot: Az illékony aminok munkahelyi nitrozálása). További tanulmányok szükségesek erről, valamint az embereken a rákkeltő és akut toxicitásról. A bőrön keresztüli felszívódás veszélye miatt a jelölésnek "H" -nek kell lennie.

---