Opioidok okozta székrekedés - PDF ingyenes letöltés

Opioidok okozta székrekedés - mechanizmusok és terápia Dr. Franz Krizanits aneszteziológiai szakorvos, az anesztézia gyakorlata Mülheim an der Ruhr

Nyilatkozat az összeférhetetlenségről Előadások és tanácsadó testületek az elmúlt 5 évben az Egészségügyi Oktatási Akadémia számára Észak-Rajna és Vesztfália-Lippe, Astra-Zeneca, Archimedes, Glaxo, Grünenthal, Kyowa-Kirin, Prostrakan, Takeda Nincsenek egyéb tevékenységek gyógyszeripari vállalatoknál vagy részvények számára Nincs részvény gyógyszergyáraktól

1. NAPIREND: Hogyan alakul ki az opioidok által okozott székrekedés (OIC) 2 Az OIC miatt a betegek stresszei 3 Az OIC 3 jelenlegi terápiája

Az opioidok által kiváltott székrekedés (OIC) a leggyakoribb krónikus mellékhatás krónikus, nem rákos fájdalomban szenvedő betegeknél1, és problémát jelent a daganatos fájdalomban szenvedő betegeknél is 45% 40% 41% Opioidok gyakorisága placebo gyakorisága 35% 30% 32% 29 % 25% 20% 20% 15% 10% 11% 12% 10% 7% 7% 15% 15% 5% 0% székrekedés hányinger álmosság szédülés viszketés hányás 3% De csak akkor, ha az összes székrekedési tünetre rákérdeznek 1. Relatív kockázat = 3,6 (95% CI 2,7 4,7); Kalso E és mtsai. Pain 2004; 112: 372 380. 4

Az opioidok receptor-mediált hatású receptor típusú mdk fájdalomcsillapítás gerincvelő gerinc perifériás +++ ++ ++ - ++ - - + ++ légzési depresszió miozisa csökken a GI-mozgékonyságban eufória dysphoria szedáció fizikai függőség +++ ++ ++ +++ - ++ +++ ++ - ++ - + - - - + + - +++ ++ + Rang, Dale, Ritter, Moore: Farmakológia, 5. kiadás, Churchill Livingstone 2003

Opioidok okozta székrekedés (OIC) Étvágytalanság Anorexia Gastroesophagealis reflux Hányinger/émelygés Korai jóllakottság Teljesség érzése Fájdalom görcsök/kólika Hasmenés Széklet retenció meteorizmus Haemorrhoidalis vérzés Megváltozott széklet konzisztencia Meghosszabbított átjárási idő/ellennyomás PD szerint módosítva med Mindenhol, Nürnberg 6

Az OIC prevalenciája 1 Az opioidok által kiváltott székrekedés előfordulása az USA-ban élő betegek hosszú távú opioidhasználatának retrospektív adatbázis-elemzéséből 1999 és 2005 között 1. Iyer S, Davis KL, Candrilli S. székrekedés nélkül. Manag Care. 2010; 19 (3): 44-51 7

Miért nem jelentik a betegek az OIC-t? Nem ismeri az OIC-t Szégyenérzet A székrekedés elfelejtése az orvos felkeresésekor A székrekedés elfelejtése az orvos felkeresésekor Nem tudja helyesen felmérni a tüneteket Felfúvás Összehúzódás a bélmozgások során Paradox hasmenés (hasmenésem van) Ne feltételezze, hogy az orvos a megfelelő személy a kapcsolatfelvételhez 11

Mi a székrekedés? Tudják a betegek, hogy mi a székrekedés? 12.

Az orvos valóban nem ismeri fel a székrekedést? 520 daganatos fájdalomban szenvedő beteg Franciaországban 1 Knowles-Eccersley-Scott tünet pontszám (KESS) 61,7% OIC orvos (tudta, hogy székrekedésről van szó) 85,7% orvos felismeri a székrekedést, ha időt szakít rá 1. Abramowitz et al. Journal of Medical Economics 2013; 16. kötet, sz. 12: 1423 1433 13

Opioid terápia - a µ-receptorok aktiválása indukálja a gyomor-bél traktus mellékhatásait. Ezek a hatások gyomor-bélrendszeri diszfunkcióként jelentkeznek, beleértve a székrekedést is. Nyelőcső: Csökkent mozgékonyság és záróizom-diszfunkció Gyomor: Csökkent mozgékonyság Diszfunkció Brock C és mtsai. Kábítószerek. 2012; 72: 1847 1865. AstraZeneca

Az opioidok által kiváltott székrekedésben (OIC) szenvedő betegek a GI különböző tüneteitől szenvednek 1 A panaszok spektruma az OIC-ben (longitudinális vizsgálat, n = 493 páciens) Túl kemény székelés székletürítésének összeszorulása Felfújt gyomor Hiányos székletürítés Fájdalmas székletürítés A hasi kellemetlen érzés Széklet túl kicsi Hamis riasztás Hasi fájdalom Gyomorgörcs Rektális égés Rektális vérzés/könnyek Betegek (%) 83 75 69 68 67 64 63 60 52 52 43 27 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 OIC gyakorisága: rosszindulatú daganatok esetén 40-66%; 10-90% nem malignus betegségek esetén 1. Coyne et al. Clinicoecon eredmények Res. 2014; 6: 269 281. 12

Befolyás a nyelőcső mozgékonyságára 122 nyelőcső-manometriás beteg nyelési rendellenességekben Diszmotilitás; A. Jung; Neurogastroenterology And Motility, 2010, A. Jung et al; Feleségtartási díj. Pharmacol. Ther. 2010; 31: 601-6 Barlang: Az idősebb embereknél nagyobb az aspiráció kockázata az opioid terápia alatt. J Am Geriatr Soc 2011, online szeptember 13.

Saját patofiziológiájából adódóan az OIC az opioid terápia teljes időtartama alatt fennáll. Az OIC előfordulása magas az opioid terápia alatt: a terápiás vizsgálatok 1-3 meta-analízisében a megfigyelési vizsgálatok 4–8% -a akár 41% 1, a 4–8. az opioid terápia teljes időtartama 9 az OIC kezdete az opioid használat megkezdése opioid felhasználási idő tolerancia a szedáció, az émelygés és a hányás kialakulása esetén a betegeknél általában nem alakul ki tolerancia az OIC 9 iránt a hosszú távú hashajtó kezelés szükségessége kezdettől fogva 1. Kalso E et al. Fájdalom. 2004; 112: 372,380; 2. Papaleontiou M és mtsai. J Am Geriatr Soc. 2010; 58: 13531369; 3. Moore RA és mtsai. Arthritis Res Ther. 2005; 7: R1046 R1051; 4. Bell TJ és mtsai. Pain Med. 2009; 10:35 42; 5. Hess B és mtsai. Eur J Intern Med. 2011; 22: 527 531; 6. Rosti G és mtsai. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1045-1050; 7. Gálvez R et al. Aten Primaria. 2014; 46:32 39; 8. Droney J és mtsai. Támogassa a Care Cancer-t. 2008; 16: 453 459; 9. Becker G és mtsai. Gerely. 2009; 373: 1198 1206. 16

Profilaktikus hashajtókat kapnak a betegek opioiddal? 337 daganatos beteg kapott minden hashajtót: hashajtó alkalmazása 28 nap elteltével, opioid-nél nem járó járóbetegek a kezdeti 50% -os beállítást követően vizsgálati körülmények között nincs állandó hashajtó probléma a napi gyakorlatban: 1) gondolkodni/felismerni (orvos) 2) tolerancia (beteg) 3) megfelelés ( Orvos-beteg) PEG = polietilénglikol NAPIC = nátrium-pikoszulfát és LAC = laktulóz OIC valószínűleg nem megfelelően kezelt? Wirz S és mtsai. Eur J Cancer Care (angol). 2012; 21 (1): 131–40 19

A hashajtóknak csak korlátozott hatása van az opioidok által okozott székrekedésben (OIC) szenvedő betegeknél1 Hatás hashajtó osztály (egy vagy több hashajtó egy hatóanyagcsoportból) alkalmazása után 36% (177) 40% (198) 6% (12) 94% (186) 24% (118) OIC-s beteg (493) elegendő hashajtó dózis * nem megfelelő hashajtó beteg elegendő hashajtó dózissal (198) elegendő hashajtó hatás elégtelen * * legalább 1 hashajtó alkalmazása az elmúlt 2 hétben 4-szer ** 3 bélmozgás az utolsó 2 hét és 1 legalább közepesen súlyos székrekedési tünet ugyanabban az időszakban 1. Coyne et al. Clinicoecon eredmények Res. 2014; 6: 269 281. 20

OIC patofiziológia Bélrendszeri idegrendszer Perisztaltikus reflex Propulzív perisztaltika Autonómia Időbeli és térbeli koordinált transzport Az orális és aborális perisztaltikus reflex szervi szinten zajlik Lokális szabályozás az enterális idegrendszer által Opioidok által kiváltott székrekedés; Dr. med. Viola Andresen, Prof. Dr. med. Thilo Wedel; Drogrendelet a gyakorlatban, 1. kiadás, 2016. január 17

Róma III kritériumok Krónikus székrekedés Funkcionális betegség A székletürítés> 25% -ánál nagyobb nyomás, kemény, darabos széklet a bélmozgások> 25% -ánál A hiányos ürítés érzése a bélmozgások> 25% -ában Az anorectalis elzáródás érzése a kézi székletürítés> 25% -ában Támogatja a bélmozgások> 25% -át, kevesebb, mint 3 bélmozgás/hét lágy széklet hashajtó nélkül, ritkán nincs IBS Időtartam: 3 hónapos első tünetek> 6 hónappal a diagnózis előtt 24

A terápia előtt a diagnózis: Opioidok által kiváltott székrekedés 1. diagnózis 1. objektív kritérium 2. szubjektív kritérium 3. Széklet konzisztencia Széklet nélküli intervallum> 72 óra? a székletürítés alacsony gyakorisága, ürítési problémák, hiányos kiürítés érzése stb. kemény széklet Numerikus osztályozási skála> 5? Széklet konzisztencia? Nincs bélmozgás> 72 óra NRS 0-10-től 0 = nincs panasz 10 = a lehető legrosszabb panaszok Ha alkalmazható, a széklet alakjának táblázata Ha az 1. és legalább a 2. és/vagy 3. kritérium egybeesik, akkor valószínűleg székrekedés jelentkezik. 26-án

A beteg székrekedésre vagy a kapcsolódó tünetekre panaszkodik Riasztási tünetek? Diagnosztika IGEN Nincs diagnosztika vagy beutalás Kolonoszkópia Defekográfia Manometria Tranzit Teszt Elsődleges Székrekedés Funkcionális Lassú Tranzit Kimenet Obstrukció Szekunder Székrekedési Rendellenességek Gyógyszeres életmód 23

Bristol székletforma skála Egyedi kemény székletcsomók Kolbász alakú, de darabokban Kolbász alakú, repedezett felület Kolbász forma, sima felület, puha Lágy széklet, jól körülhatárolható élek Habos széklet, kopott élek Vizesek, szilárd részek nélkül 27

Terápia: S2k iránymutatás általános intézkedések Az étrendi rostok javíthatják a székrekedés tüneteit, ezért ezeket ki kell próbálni. Ha nem hatékony és/vagy kellemetlen kísérő tünetek jelentkeznek, csökkenteni kell az élelmi rost bevitelét, és a székrekedés kezelésére szolgáló egyéb intézkedéseket kell előnyben részesíteni. Vigyázni kell arra, hogy naponta 1,5-2 l-t igyunk. Ezen túlmenő további folyadékbevitelnek nincs terápiás hatása, ezért nem ajánlott a székrekedés kezelésére. Kerülni kell a fizikai inaktivitást. A fizikai aktivitásnak székrekedésre gyakorolt terápiás hatása nem lehet nagyobb, mint a normális, életkorának megfelelő szint. 30-án

Az S2k útmutató 4-1. Állítása Az étkezési rostok (természetes és töredékesen oldódó) javíthatják a székrekedés tüneteit, ezért ezeket ki kell próbálni. (Erős konszenzus) 4-2. Állítás Ha nincs hatékonyság és/vagy nem jelentkeznek kellemetlen kísérő tünetek, akkor csökkenteni kell a rostbevitelt, és a székrekedés kezelésére szolgáló egyéb intézkedéseket kell előnyben részesíteni. (Erős konszenzus) 31

S2k iránymutatás 4-3a A napi 1,5-2 l bevitelt biztosítani kell. (Erős konszenzus) 4-3b. Állítás Ezen túlmenő további folyadékbevitelnek nincs terápiás hatása, ezért nem ajánlott székrekedés kezelésére. (Erős konszenzus) 32

S2k útmutató 4-4a. Nyilatkozat A fizikai inaktivitást kerülni kell. (Erős konszenzus) 4-4b. Állítás A fizikai aktivitás székrekedésére gyakorolt terápiás hatásnak a normális, életkorának megfelelő szintet meghaladóan nem lehet kilátás. (Erős konszenzus) 33

Székrekedés - fokozatos terápia OIC-vel: PAMORA 4-6. Állítás A krónikus székrekedés terápiáját fokozatos séma szerint kell végrehajtani. (Erős konszenzus) Ib szint Ia szint Kísérleti: naloxon, eritromicin, misoprostol V. szint: szakrális idegstimuláció, műtét IV. Szint: I-III kombinációja, valamint a nátrium- és vízfelszívódás gátlása, valamint a víz és az elektrolitok fokozottabb felszabadulása a bél lumenjében Kenőanyag (glicerin, beöntés) III. Szint: Prukaloprid 5-HT4 agonista linaklotid, guanilaktikláz-C antagonista Lubiproston-klorid csatorna aktivátor II. Szint: duzzadó anyagok makrogol, (2. választott laktulóz) szekréció elősegítése: nátrium-pikoszulfát, biszakodil, alkalmazási glikozidok, ha szükséges kúpok vagy klysmen bolha magokat, búzakorpát mérnek

Klasszikus hashajtók A székrekedés kezelésénél farmakológiai hatásmechanizmusok folynak. Élelmi rost Stimuláló hashajtók Székletlágyító anyagok Oszmotikus hashajtók Prokinetika Növelje a széklet mennyiségét a víz felszívódásával és közvetett módon elősegítse a perisztaltikát 1,2 Gátolja a víz felszívódását és elősegíti az elektrolitok szekrécióját 3 megköti a vizet, a széklet mennyisége növekszik, és a széklet megpuhul 2 Húzzon vizet ozmotikus gradiensek segítségével, és közvetett módon elősegítse a perisztaltikát 1.4 Növelje a bél motoros képességeit 5 Barlang: A hashajtók nem befolyásolják az OIC PAMORA okait Az opioid hatás gátlása 1. Klaschik E et al. Támogassa a Care Cancer-t. 2003; 11: 679 685. 2. Brock C és mtsai. Kábítószerek. 2012; 72: 1847 1865. 3. Walters JB et al. J Opioid Manag. 2010; 6: 435 444. 4. Lembo A és mtsai. N Engl J Med. 2003; 349: 1360 1368. 5. Phan H és mtsai. Int J Pharm Compd. 2014; 18 (3): 203 207. 37

A klasszikus hashajtók hatásmechanizmusa Oszmotikus/duzzadó anyagok Ballasztcukor-makrogolstimulánsok: Difenil-metán (pl. Biszakodil, nátrium-pikoszulfát) Antrakinonok (pl. Szennozidok) Vízmegkötés Szekréció Felszívódás Széklet térfogata Prokinetikus válasz Székletürítés Reflex motoros stimuláció P. szíves engedélyével 40. réteg

Mi a paradox hasmenés? 22-én

A prokinetikus prokinetikus prukaloprid hatásmechanizmusa Egy erősen szelektív szerotonin (5-HT) 4 agonista. Prokinetikus hatása van a bélre. Jóváhagyva hashajtó-refrakter székrekedés kezelésére nőknél és (új) férfiaknál pl. B. 5-HT 4 agonisták (prukaloprid, tegaserod, ciszaprid) Közvetlen motoros stimuláció Jó hosszú távú hatás és tolerancia Széklet térfogata Prokinetikus válasz Székletürítés P. réteg 41 jóváhagyásával

Prukaloprid OIC-ben szenvedő betegeknél Nincs tartós befolyás az OIC-re (n = 196) Sloots CE et al. Dig Dis Sci. 2010. október; 55 (10): 2912-21 42

A PAMORA perifériásan ható μ-opioid receptor antagonisták hatásmechanizmusa Alvimopan FDA; KI opioidok> 1 hét Methylnaltrexone FDA, EMEA Naloxegol FDA, EMEA OIC esetén: Perifériás µ-opioid antagonisták A bél motoros funkciójának normalizálása Széklet térfogata Prokinetikus válasz Defekáció Reflex motoros stimuláció Poulsen JL et al. Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 345 358. 32

PAMORA perifériás hatású mu-opioidreceptor antagonisták Naloxon Naloxegol Pegiláció: A vér-agy gáton való áteresztőképesség minimalizálása Passzív azáltal, hogy a P-glikoprotein transzporter szubsztrátjaként az efflux hatással aktív molekulát növeli 33

PAMORA perifériás hatású mu-opioid receptor antagonisták Almivopan - FDA; KI opioidok> 1 hét metil-naltrexon - FDA, EMA naloxegol - FDA, EMA 34

PAMORAs metil-naltrexon/Relistor súly szerint beállítva 8/12 mg 48 óránként s.c. Michna E és mtsai. A Journal of Pain 2011; 12. évfolyam, 5. szám: 554-562 46

% Válaszadó 1. kategória PAMORA Naloxegol: 2 kettős-vak, randomizált, multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálat nem daganatos fájdalom esetén 1 válasz 12 hét alatt, 3 hét SBM-ként definiálva: 1 SBM/hét növekedés a kiindulási értékhez képest az elmúlt 4 hét 3-ban 42% ǂ 40 30 29% 43% Relatív növekedés 20 10 0 n = 446 n = 446 Placebo Naloxegol 25 mg ǂ p A csoportba tartozó betegek 5% -a az egyéni vizsgálatokban. Chey WD és mtsai. N Engl J Med. 2014; 19: 370: 2387 2396 38

Milyen hashajtókat írnak fel egy OIC esetén? ozmotikus székletlágyítás Tafelski et al. Fájdalom 2015 39

Mennyire gyakori a nem megfelelő válasz a hashajtókra az OIC-ben? 489 beteget figyeltek meg világszerte 16 központban 24 hét alatt. Az elégtelen válasz 1 meghatározása:> 1 hashajtó> 4 x/2 hét és 1 x székrekedés (legalább mérsékelt) 27% nem hashajtó 48% a hashajtó helyes használata 25% helytelen A hashajtó használata Helyes alkalmazás esetén: 93% (59-81%) nem megfelelő válasz egy 2 hetes epizódban (rövid távon) 26% nem megfelelő válasz> 2 epizód (hosszú távon) Az OIC 26% -a - nem megfelelő válasz (LIR) kér Utána a páciensei. 1st Pain Med, 2015. március 20–11.111 40

Kerülje a székrekedést? Oksikodon/naloxon orális kombinációja Rögzített kombináció 2: 1 arányban Orális alkalmazás Mindkét anyag késleltetése Klinikai vizsgálatok nem bizonyítják kellőképpen Lehetséges korlátozások: csökkent fájdalomcsillapítás; Kivonási tünetek A NÉMET ORVOSBOLT ORVOSBIZOTTSÁGA: Marketing alapú orvoslás Ajánlás: Fájdalomcsillapító hatékonyságát tekintve az oxikodon/naloxon összehasonlítható a jelenleg rendelkezésre álló erős opioidokkal. További klinikai előnyöket nem igazoltak a rendszeres hashajtó kezelésben részesülő betegeknél. Ezért oxikodon/naloxon alkalmazása nem ajánlott. 38

Naloxegol: Dózis 1,2 25 mg naponta egyszer (reggel 30 perc. Étkezés előtt) Dózis csökkentése 12,5 mg-ra: Közepes vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél Mérsékelt CPY3A4 inhibitorokat (pl. Diltiazem, verapamil) szedő betegek KI: súlyos A májfunkció károsodása Gyors felszívódás: maximális plazmakoncentráció

2 órás ürülék elimináció a máj metabolizmusa után 1. Bui K és mtsai. IJCPT epub 2015. szeptember 2. Moventig termékinformáció, 2016. szeptember 42

Az előadás következtetése Az OIC-nek saját patofiziológiája van. A hashajtók bizonyos határokon belül hasznosak. Jelenleg célzott terápiák vannak az OIC kezelésére (a PAMORA nem hashajtó) Hetente egy újabb bélmozgást tekintenek nagy javulásnak 59